A legutóbbi Hemofília újságban megjelent "Új kezelések a hemofíliában és más vérzési rendellenességek területén”című EHC kiadvány után most Dr. Selmeczi Anna az Országos Haemophilia Központ kezelőorvosának hemofília körképét olvashatják. Az összefoglalóban megtudhatnak mindent a hemofília aktuális kezelési lehetőségeiről, az elnyújtott felezési idejű készítményekről valamint a génterápiáról és a jövőbeni lehetőségekről.
A hemofília A és B a VIII-as vagy a IX-es véralvadási faktor hiányának következtében kialakuló vérzékeny állapot. A betegség súlyos formájában a VIII-as vagy a IX-es véralvadási faktor teljes mértékben hiányzik, ami jellemzően spontán, azaz mindenféle külső behatás nélkül kialakuló vérzések, leggyakrabban ízületi és izomvérzések kialakulásához vezet. Az ízületi bevérzések gyulladást eredményeznek, ami hosszú távon károsítja az ízületeket, és végül mozgáskorlátozottsághoz vezet.
Bár a hemofília kezelése az 1900-as évekig egyáltalán nem volt lehetséges, az igazi mérföldkő a 70-es években megjelent faktorpótló kezelés volt, amivel lehetővé vált a hiányzó VIII-as vagy IX-es faktor külső beadása intravénás formában. A faktorkészítményeket kezdetben emberi plazmából állították elő, majd a 90-es években megjelentek az ún. rekombináns készítmények, melyeket élő sejttenyészetek segítségével termelnek. Jelenleg rekombinánk, és nagy tisztaságú, plazma eredetű faktorkészítmények egyaránt elérhetők.
A faktorpótló kezelésnek alapvetően két formája van. Szükség szerinti (on demand) alkalmazás esetén a kialakult vérzést kezeljük faktorkészítménnyel. A másik lehetőség a megelőző faktorpótlás, amikor heti többszöri beadással a cél az, hogy egyáltalán ne alakuljon ki bevérzés.
A megelőző faktorpótló kezelés óriási változást hozott a hemofíliások életében. Jelentősen lecsökkentette a kórházi kezelések számát és az ízületi bevérzések megelőzésével a mozgáskorlátozottság kialakulását. Magyarországon jelenleg az összes súlyos hemofíliás gyerek, és a felnőttek többsége is megelőző faktorpótló kezelésben részesül.
A hagyományos faktorkészítmények felezési ideje relatíve rövid, a VIII-as faktoré kb 8-12 óra, míg a IX-es faktoré kicsivel hosszabb, 12-16 óra. A felezési időt a gyógyszerek jellemzésére használjuk, azt fejezi ki, hogy a beadástól kezdve mennyi idő alatt csökken a gyógyszer mennyisége a felére. A felezési idő végeredményben tehát arról tájékoztat, hogy mennyi ideig van a faktor a vérplazmában, azaz mennyi ideig fejti ki hatását. A rövid felezési időnek az a következménye, hogy a faktorkészítményeket viszonylag gyakran szükséges beadni ahhoz, hogy elfogadható hatást biztosítsunk. A faktorpótló kezelés során a beadást követően a faktor szintje hirtelen megemelkedik, majd kezdetben gyorsan, majd lassabban elkezd csökkenni, végül teljesen kiürül a szervezetből. A jelenlegi faktorpótló kezelés során tehát a faktorszint nem állandó, hanem óráról órára változik.
A kezelés legnagyobb hátránya, hogy csak intravénás injekció formájában adható be. Ez komoly megterhelés a hemofíliások számára még akkor is, ha öninjekciózás formájában saját maguknak adják be, hiszen a beadás időigényes, fájdalmas, heti 2-3-szor is szükség van rá, és a gyerekeknél sokszor nehézség a vékony vénák eltalálása és hosszútávú biztosítása. Nem elhanyagolható, hogy a jelenlegi faktorpótló kezelés rendkívül költséges az egészségügyi ellátórendszer számára.
További hátrány, hogy a hemofília A-s betegek kb. 1/3-ában az immunrendszer idegenként tekint a beadott faktorkészítményre, és ellenanyag (inhibitor) termelésével semlegesíti azt, ezáltal a kezelés hatástalanná válik. Az inhibitoros hemofília jelenti manapság a hemofília ellátás legnagyobb kihívását, hiszen az optimális kezelés, azaz a hiányzó faktor pótlása ebben az esetbe nem lehetséges.
Az inhibitor megjelenésének kivédésére számos terápiás ajánlás született, ezek közül hazánkban is alkalmazott az ún. korai profilaxis. Ez azt jelenti, hogy már kisdedkorban megkezdik a faktorpótló kezeléshez való fokozatos hozzászoktatást, így csökkentve az inhibitor kialakulásának kockázatát.
Inhibitoros hemofília esetén az ún. immuntolerancia indukció kezeléssel megpróbáljuk az idegenként felismert faktorkészítményt újra elfogadtatni az immunrendszerrel. A kezelés abból áll, hogy hosszasan, akár több, mint egy éven keresztül, napi rendszerességgel, nagy dózisú faktorkészítményt adunk a betegnek. Egyértelmű, hogy egy ilyen kezelés a beteg számára nagyon megerőltető, és emellett extrém költséges is.
A plazma eredetű készítményeknél felmerülhet az előállításhoz használt emberi plazmával történő kórokozó (elsősorban vírus) átvitelének veszélye, bár ennek lehetősége a jelenlegi, nagy tisztaságú készítmények esetén inkább elméletinek tekinthető.
A közelmúlt gyógyszerfejlesztési törekvései hosszú évtizedek után olyan minőségi változást jelenthetnek a hemofília kezelésben, ami alapjaiban változtathatja meg az ellátást. Ezen terápiás lehetőségek egy része már korlátozott számban ugyan, de elérhető a magyar betegek számára, és a jövőben egyre nagyobb térnyerésük várható.
Elnyújtott felezési idejű készítmények
A fejlesztések egyik vonala a jelenlegi faktorkészítmények felezési idejének, azaz végeredményben a hatástartamának növelése. Ezt a rekombináns faktor gyártási folyamatába beépített lépéssel, a fehérje módosítása révén lehet megvalósítani. Az elnyújtott felezési idejű készítmények használata ritkább adagolást tesz lehetővé, ezáltal csökkentheti a gyakori vénás injekciók terhét.
Hemofília B esetében, ahol általában heti 2 injekcióra van szükség, a felezési idő akár az ötszörösére is nyújtható. Ez a gyakorlatban hetente 1, vagy akár kéthetente 1 injekciót jelent, ami figyelemreméltó változást eredményezhet egy hemofíliás életében. Hemofília A-ban szenvedő betegeknél azonban kicsit más a helyzet. A VIII-as véralvadási faktor ugyanis az ún. von Willebrand faktorral együtt kering a vérben, így csupán a VIII-as faktor módosítása nem eredményez a hemofília B-hez hasonló átütő eredményt. Így a hemofília A, ami jóval több embert érint, mint a hemofília B, csak kb. másfélszeres felezési idő növekedés érhető el a jelenlegi ismereteink szerint. A gyakorlatban azért már ez is érezhető módon csökkentheti a faktorbeadás terhét, hiszen így a heti 3x adagolás helyett elegendő lehet a heti 2x adagolás.
Szokásos gyakoriságú (hemofília A esetében heti 3x) beadás mellett az elnyújtott felezési idejű készítmények egy másik célt is szolgálhatnak: növelhetik az ún. völgy faktorszintet. A völgy faktorszint a kezelés során mérhető legalacsonyabb faktorszintet jelenti. Magasabb völgy faktorszint mellett a bevérzések kockázata is jelentősen csökken, így egy fizikailag aktívabb, vagy gyakrabban vérző beteg esetén hasznosabb lehet a faktorszintet magasabb szinten tartani.
Az elnyújtott felezési idejű készítmények ugyanakkor nem oldják meg az inhibitor képződés problémáját és keveset tudunk a véralvadási faktor módosítása miatt esetlegesen kialakuló mellékhatásokról.
Nem faktorpótló készítmények
A hemofília területén az elmúlt években jelentek meg azok a készítmények, amik szakítanak a hiányzó faktor pótlásának hagyományával. Ezek mindegyikéről elmondható, hogy mivel külső véralvadási faktorbevitel nincs, az inhibitor képződés lehetőségével nem kell számolni. Ezzel függ össze az is, hogy inhibitoros betegek kezelésére is alkalmasak.
Szintén közös jellemzője a „nem faktorpótló” készítményeknek, hogy a cukorbetegek kezelésére használt inzulinhoz hasonlóan a bőr alatti kötőszövetbe adhatók, azaz nem igényelnek vénás injekciót. Emellett óriási előny, hogy hosszú felezési idejüknek köszönhetően csak hetente 1x, vagy akár havonta 1x kell beadni. Ezzel kiküszöbölhetőnek látszik a hemofíliások életét évtizedek óta meghatározó rendszeres intravénás injekciózás és a készítmények gyakori beadásával járó kötöttségek megszűnésével akár az egészséges emberekhez hasonló életvitel is elérhetővé válik.
Az új stratégiának több képviselője is van. Az egyik gyógyszer egy olyan biotechnológiai módszerekkel előállított ún. terápiás ellenanyag, amely képes tökéletesen leutánozni az aktivált VIII-as véralvadási faktor működését. A molekulának olyan specifikus kötőhelyei vannak, melyek pontosan azokat a faktorokat kötik meg, melyeket a VIII-as faktor is megkötne működése során. Ennek eredményeképpen áthidalja azt a hézagot, amit a VIII-as faktor hiánya okoz a véralvadás folyamatában. Ebből az is következik, hogy ez a gyógyszer a IX-es faktor hiányával jellemezhető hemofília B esetén nem alkalmazható.
A másik stratégia a vérben természetesen jelenlévő ún. gátló faktorok szintjének csökkentése lehet. Hemofília esetén a véralvadást elősegítő VIII-as vagy IX-es faktor hiányzik, ezáltal a véralvadás kényes egyensúlya a vérzés irányába eltolódik. Könnyű belátni, hogy ha mesterségesen visszaszorítjuk a gátló rendszer működését, létrehozunk egy új egyensúlyi állapotot, ahol a különböző aktiváló és gátló faktorok ismét megfelelő arányban vannak jelen.
A „nem faktorpótló” készítményeket ma már a világban több, mint ezer hemofíliás használja, és az eddigi eredmények alapján rendkívül jó vérzéskontrollt biztosítanak mind az inhibitoros, mind a nem inhibitoros hemofíliás betegekben.
Az új típusú készítmények esetén a legnagyobb kihívást az új személet beépítése jelentheti a mindennapi klinikai gyakorlatba. Mind az orvos, mind a beteg számára meg kell barátkozni azzal a gondolattal, hogy mivel nem faktorpótlásról van szó, a kezelés monitorozása nem lehetséges a szokásos laboratóriumi módszerekkel, hiszen nincs beadott VIII-as vagy IX-es faktor, amit mérni tudnánk. Továbbá új megközelítést és sok tapasztalatot igényel az új típusú terápia mellett bekövetkező vérzések kezelése, illetve a műtétek, beavatkozások elvégzése, amihez továbbra is szükség lesz a hagyományos faktorkészítményekre.
Génterápia
A génterápia régóta terítéken van, mint a hemofília gyógyításának egyedüli lehetősége, azonban eddig nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Az utóbbi években azonban a génterápia is nagyot lépett előre.
A hemofília génterápia elve az, hogy a VIII-as vagy IX-es véralvadási faktor génjét egy megfelelően módosított vírus segítségével a szervezetbe juttatják, ami természeténél fogva „megfertőzi” a májsejteket, és ennek eredményeként a máj elkezdi termelni a hiányzó véralvadási faktort.
A hemofília génterápiában leggyakrabban használt ún. AAV vírusok az emberi szervezetbe jutva betegséget nem okoznak, ugyanakkor az immunrendszer felismerheti őket, ami immunválaszt eredményez. Amennyiben ez a találkozás a génterápia előtt következett be, előfordulhat, hogy az adott vírussal szemben már kialakult egy specifikus védettség, így a génterápiától siker nem várható, hiszen a véralvadási faktor génjét szállító vírust a szervezet semlegesíti.
Az is elképzelhető, hogy az immunrendszer sikeres génterápiát követően a szállító vírus által elfoglalt májsejtek ellen aktiválódik, hiszen eliminálni akarja a megfertőzött sejteket. A gyakorlatban ilyenkor májsejtpusztulásra utaló májenzim emelkedést és rosszabb esetben a VIII-as vagy IX-es faktor szintjének csökkenését lehet tapasztalni. Ezt a folyamatot az immunválaszt elnyomó gyógyszerekkel lehet mérsékelni vagy megállítani.
A hemofília génterápiával kapcsolatban még nagyon kevés a tapasztalat, és rengeteg a megválaszolatlan kérdés, de egyre ígéretesebbek az eredmények. Az első sikeresnek mondható hemofília génterápia 2011-ben történt, és azóta számos további génterápiás klinikai vizsgálat van folyamatban. Ezen vizsgálatok azonban csak kevés, 5-10 beteg bevonásával zajlanak, míg más vizsgálatok esetében még csak a betegek toborzása zajlik, így valószínűleg még hosszú időbe fog telni, mire az összes kérdés megválaszolásra kerül, és a génterápiát biztonsággal lehet alkalmazni.
Napjainkban a nem faktorpótló kezelések berobbanásával és a génterápia ugrásszerű fejlődésével a hemofília kezelés történetében a faktorkészítmények bevezetéséhez mérhető fordulópont küszöbén állunk, melyek közelebb vihetnek ahhoz, hogy a hemofíliával élők az egészségesekhez hasonló, aktív életet élhessenek.
Adományozás
