Kezdő lap

A brit kormány bejelentette, hogy meghalt egy beteg, aki hat évvel korábban egy olyan donortól kapott vért, aki utóbb variáns Creutzfeldt-Jakob (vCJ) kórral fertőzöttnek bizonyult. Ez a világon az első olyan esetről szóló beszámoló, hogy vértranszfúzió útján lehetséges a CJ-kór átvitele.

Kóreset

1996 márciusában egy, a CJ-kórt tüneteit akkor nem mutató donor vért adott az angol Nemzeti Vérellátó Szolgálatnak. Nem sokkal később a levett véréből kivont vörösvérsejteket egy több mint hatvan éves, súlyos betegsége miatt műtétre szoruló betegbe transzfundálták. A vörösvérsejteken nem végeztek leukoredukciós eljárást.

Bár a donor a véradás időpontjában semmi jelét nem mutatta annak, hogy vCJ-kórral fertőzött lenne, később kifejlődött nála a betegség, melyben 1999-ben meg is halt. A fertőzött vért kapó recipiens is elhunyt 2003 őszén, és agyának posztmortális vizsgálata nála is igazolta a CJ-kórt. Arról, hogy a donor és a recipiens közt összefüggés áll fenn, először 2003. december 9-én adtak hírt.

A további nyomozás feltárta, hogy a donor 1996-ban kétszer is adott vért. A második recipiens a transzfúziót követő hat hónappal halt meg, de CJ-kórral összefüggésben nem álló ok miatt. Mindkét donációból a plazma egy olyan plazmapoolba került, melyből terápiás célú komponenseket, vérkészítményeket � így a haemophiliások által használt VIII. faktort is � állítanak elő. Bizonytalan, hogy abban az időben pontosan kik kaptak ilyen plazmaderivátumokat az Egyesült Királyságban. Azokat a betegeket, akikről feltételezik, hogy ebből a plazmapoolból származó VIII. faktort kaptak, már értesítették és figyelik őket, hogy nem jelennek-e meg náluk a vCJ-kór tünetei. Eddig nem számoltak be egyetlen olyan vérzékenyről sem, akinél észlelték volna a CJ-kórt.

A CJ-kórral fertőzött donortól levett vérből származó vérkomponenseket további 15 betegnek transzfundálták, de közülük öten olyan vért kaptak, melyen leukodepléciót végeztek. A legkorábbi ilyen transzfúzió 1993-ban, a legkésőbbi 2001-ben történt. Mindnyájan orvosi felügyelet alatt állnak, de eddig egyiküknél sem fejlődött ki a vCJ-kór.

Megbeszélés

Bár nem bizonyított, mégis indokolt feltételezni, hogy ez az eset azt támasztja alá, hogy a vCJ-kór vértranszfúzió útján átvihető az alábbi okok miatt:

1.) Az ilyen átvitel nem különleges, már számos állatfaj esetében bizonyítást nyert.

2.) A vér sejtes komponensei tartalmazzák a vCJ-kór gyanított fertőző ágensét a legnagyobb koncentrációban, és jóval valószínűbb a betegség ily módon történő átvitele, mint egyéb komponensek vagy derivátumok útján.

3.) Ennél a donációnál nem alkalmaztak leukodepléciós eljárást.

4.) A hat évre feltételezett inkubációs periódus megfelel a vCJ-kór periférikus, vér útján történő átvitelének.

5.) A recipiens életkora nagyon kívül esett azon életkor-tartományon (15-40 év), mikorra a vCJ-kór fertőzést feltételezik.

6.) Annak valószínűsége, hogy mind a donor, mind a recipiens fertőzött marhahúst fogyasztott volna, nagyon csekély, ennek az esélye 1:20.000 � 1:40.000-re becsülhető.

A vérkészítményeket kapó betegeket fenyegető kockázat

A betegséggel kapcsolatos állatmodell-kísérletekben bebizonyosodott, hogy a vCJ-kórt okozó ágens kis koncentrációban jelen van a vérben. A fehérvérsejteknek � melyek a vörösvérsejt transzfúziójánál is jelen vannak �, jóval nagyobb a fertőzőképessége, mint a plazmának. A plazmaderivátumokat � ide tartoznak a faktorkoncentrátumok is � plazmapoolokból állítják elő. Az ilyen koncentrátumok révén történő fertőzés kockázata két tényezőnek köszönhetően kisebb:

1.) Egyrészről a fertőzött vér eloszlik az ugyanazon plazmagyűjtőben lévő több ezer nem fertőzött vérben.

2.) Másrészről a gyártási eljárás olyan lépéseket is tartalmaz, melyek alapos laboratóriumi kísérletek szerint képesek a fertőző ágens eltávolítására (pl.: precipitáció, filtráció, oszlop chromatográfia). Az állatkísérletek alapján kiszámolták, hogy a fertőzött plazmában lévő fertőző anyag több mint egymilliomod részre csökken. A csökkentés mértékére vonatkozó kifejtés a WFH honlapján is megtalálható: http://www.wfh.org/Content_Documents/Blood_Safety/vCJD_Bulletin2_revised.pdf

A fenti okokból az egészségügyi hatóságok úgy vélik, hogy a plazmaderivátumok útján történő vCJ-kór átvitelének valószínűsége nagyon csekély, a legkisebbek között van.

A kockázat földrajzi elhelyezkedése

A vCJ-kór vér útján történő átvitelének kockázata voltaképp az Egyesült Királyságra korlátozódik, ahol 145 ember halt meg ebben a betegségben, és ahol messze a legnagyobb számban voltak az emberek potenciálisan kitéve a vCJ-kór járvány előidéző kergemarhakórnak. Az Egyesült Királyságon kívül csak Európában és Japánban találtak BSE-eseteket, de itt az érintett állatállomány jóval kisebb, mint Angliában. [Megjegyzés: Azóta már találtak BSE-fertőzött szarvasmarhát az Egyesült Államokban is 2003 decemberében.] Jelenleg nem használnak az Egyesült Királyságból származó plazmákból előállított véralvadási faktorkoncentrátumokat. Ráadásul a világon széles körben alkalmazott donor-szűrővizsgálati eljárások korlátozzák azoknak a véradását, akik az Egyesült Királyságban vagy más olyan országban éltek, ahol a vCJ-kór felbukkant.

Az Egyesült Királyságban élő vérzékeny betegek vCJ-kór expozíciója

Az Egyesült Királyságban a hazai plazmák felhasználására vonatkozó korlátozó intézkedések bevezetése előtt a plazmaderivált készítmények gyártásához felhasználtak olyan donoroktól levett plazmákat is, akikben lappangott a vCJ-kór. Ennek következtében több száz haemophiliás beteg használt ilyen készítményeket. Ezekkel a páciensekkel az orvosok konzultáltak és egészségügyi megfigyelés alatt tartják őket. Eddig nem számoltak be olyan esetről, hogy valamelyiküknél kifejlődött volna a variáns Creutzfeldt-Jakob kór.

Összefoglalás

Ÿ A vCJ-kór egy olyan recipiensnél jelent meg, aki olyan donortól kapott vérsejtes kivonatot, akinél később a betegség kifejlődött.

Ÿ Indokolt elfogadni azon feltételezést, hogy a vCJ-kór átvitele vér útján lehetséges. Ez az eset a számos állatkísérlet eredményei alapján � ideértve a juhok közti transzmissziót, melyről a WFH TSE munkacsoportja már beszámolt � nem érte váratlanul a szakembereket.

Ÿ Úgy tűnik, hogy az ilyen esetek előfordulási kockázata elsősorban azoknál a recipienseknél áll fenn, akik az Egyesült Királyságban összegyűjtött vérkomponensekből kaptak.

Ÿ A világ több országában bevezetett donor szűrővizsgálati eljárások és vérbanki irányelvek alkalmasnak tűnnek arra, hogy az ilyen transzmissziók számát minimálisra redukálják.

Ÿ Jelenleg úgy tűnik, hogy az Egyesült Királyságon kívül összegyűjtött plazmából előállított véralvadási faktorkoncentrátumok esetében nagyon kicsi a vCJ-kór átvitelének kockázata, mivel ki vannak zárva azok a potenciális donorok, akiknél lappanghat a vCJ-kór, és az esetleges kórokozókat a gyártási eljárások is redukálni képesek. Fontos az állandó éberség, hogy fel tudjuk ismerni, ha a feltételezett kockázat szintjében bárminemű változás állna be.

Ÿ A Haemophilia Világszövetség folyamatosan figyeli az eseményeket és tájékoztatja a haemophiliás közösséget.

Dr. Paul Giangrande

A variáns Creutzfeldt-Jakob kór átviteli kockázatának minimalizálása

P. Giangrande a Haemophilia Világszövetség orvos-alelnöke, az Oxfordi Haemophilia Központ igazgatója

Forrás: Haemophilia World, Vol. 9. No. 4., 2002. december, Megjelent: Hemofília 2003. március, Fordította: Dr. Varga Gábor

Az utóbbi időben több nemzetközi szakértői tanácskozást is tartottak a variáns Creutzfeldt-Jakob kórra (vCJ) vonatkozó legújabb tudományos ismeretek kicserélése érdekében, különös figyelmet szentelve annak, hogyan vihető át a betegség, és milyen lépésekkel lehet a fertőzést megakadályozni. Az elmúlt nyáron az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) szakértői műhelyének ülésén vettem részt. A világ minden részéről érkezett előadók, kutatók, klinikusok, valamint a szabályozó hatóságok és a betegszervezetek képviselői áttekintették, hogy elég biztonságosak-e a plazmakészítmények, illetve milyen további lépések szükségesek a prionok különböző biológiai anyagok (vér, plazma) alkalmazása során történő esetleges átvitelének minimalizálása érdekében. A teljes beszámoló és az ajánlás szövege a szervezet honlapjáról letölthető (www.emea.eu.int).

Közös genetikai faktor

Az Egyesült Királyságban eddig összesen 122 biztos, illetve valószínűsíthető vCJ-kóros esetet találtak. Legfrissebb adatok az Egyesült Királyság CJ-kór Nemzeti Ellenőrző Hivatalának honlapján találhatók (www.cjd.ed.ac.uk). Anglián kívül kilenc esetet azonosítottak. Mindegyik esetben közös genetikai tényezőről számoltak be. Ez a genetikai faktor kb. a népesség 38%-ánál van jelen, ezért ezek az emberek vagy fokozottabban vannak kitéve a fertőzés kockázatának, vagy esetükben gyorsabb klinikai progresszióval kell számolni.

A vizsgálatok szerint a kóros prionok legnagyobb koncentrációban a fertőzött személyek agyában találhatók. A periferikus limphoid szövetekben (mandula, lép) kisebb a kóros prionok szintje. Mivel az agyon kívül a legnagyobb prion-koncentráció a torokmandulában van, ezért annak biopsziája javasolt az infekció azonosítása érdekében.

Eltérő prevenciós intézkedések

Bár az Egyesült Királyságban okoz legnagyobb problémát a vCJ-kór, de a szarvasmarháknál jelentkező hasonló prionbetegséget (BSE) más európai, és azon kívüli országokban is azonosítottak. Fontosak azok a korlátozások, melyek megakadályozzák a vCJ-kór terjedését fertőzött ételek útján, mivel ezzel az elsődleges fertőzésforrás kiküszöbölhető. Az Európai Unió már hozott is ezzel kapcsolatos szabályokat. Más intézkedések azonban országról országra változnak. Például, azokat a lehetséges donorokat, akik az utóbbi években hat hónapot töltöttek az Egyesült Királyságban, kizárják a véradásból Ausztriában, Finnországban, Görögországban, Olaszországban, Portugáliában és Németországban, de az időlimit Franciaországban már egy év, Írországban pedig öt év. Több tudományos tanácsadó támogatja azt az intézkedést, hogy minden olyan személyt ki kell zárni a véradásból, aki korábban vértranszfúziót kapott. Franciaországban már be is vezettek ilyen szabályokat, más országokban pedig gondolkodnak rajta. Mindenki elismeri, hogy egy ilyen jellegű korlátozás komoly kihatást gyakorol az egész vérgyűjtésre és köztudott az is, hogy pont a korábban vértranszfúziót kapott személyek adnak legszívesebben vért és lesznek donorok.

Valószínűtlen a prionátvitel a plazmakészítményekkel

Jó hír a vérzékenyeknek, hogy konszenzus alakult ki abban, hogy nagyon valószínűtlennek tűnik a prionok átvitele plazmakészítmények útján, mivel a gyártási eljárás nagy hatékonysággal képes eliminálni a prionokat. Megoldatlan probléma maradt azonban, és erre vonatkozóan jelenleg is folynak a kutatások, hogy vajon teljes vér útján, vagy vérből előállított egyéb készítményekkel átvihető-e a fertőzés. Több intézkedést vezettek be a prionok vértranszfúzió útján történő átviteli lehetőségének csökkentése miatt, így pl. az ultracentrifugálást, valamint a vér filtrációját annak érdekében, hogy ezzel eltávolítsák azokat a leukocytákat, melyek esetleg összegyűjtenék a vérben keringő prionokat. Az Egyesült Királyságban ezt az óvintézkedést már 1998 júliusában bevezették. A plazma előállításával kapcsolatban számos előadó alátámasztotta azt, hogy az ultrafiltráció (azaz a plazma átvezetése nagyon kis pórusú szűrőn) képes eliminálni a prionokat, mely nagyon megnyugtató felfedezés. Bár vérmintában eddig még senki nem azonosított kóros prionfehérjét, de lehet, hogy ez egyszerűen csak a jelenleg alkalmazott módszerek korlátainak tulajdonítható.

A további donorkorlátozások problémája

A betegszervezetek képviselői felvetették, hogy a donorok további korlátozásának komoly kihatása lehet a készítmények hozzáférhetőségére, különösen az Európai Unió azon új javaslatának, mely a véradást az önkéntes donorok körére akarja szűkíteni. Hangsúlyoztuk, hogy a jogalkotóknak, a klinikusoknak, a gyógyszeriparnak és a politikusoknak partnerként kell kezelniük a betegeket a döntéshozatali eljárások során.

Szimpózium a Creutzfeldt-Jakob kórról

A Haemophilia Világszövetség Sevillai Kongresszusán 2002. május 20-án elhangzott előadások kivonata

Megjelent: Hemofília 2003. március, Fordította: Dr. Varga Gábor

Dr. Paul Giangrande: A kezelés aspektusai egy klinikus szemszögéből

Az Oxfordi Haemophilia Központ igazgatója, a Haemophilia Világszövetség orvos-alelnöke

A variáns Creutzfeldt-Jakob kórt először az Egyesült Királyságban dokumentálták 1995-ben. 2002. március 4-ig a biztos, illetve a valószínűsíthető esetek száma 123 volt, melyből 116 Angliában, 5 Franciaországban, 1 Írországban és 1 Olaszországban történt. Néhány lényeges különbség van a CJ-kór variáns és klasszikus � más néven: szórványos � formája között. A variáns CJ-kórnál a tünetek 14 hónapig tartanak, a klasszikus forma esetén 4 hónapig. A vCJ-kórnál a beteg korábban veszti el a koordinációs képességét és később kezdődik a dementia. A legérdekesebb, hogy eddig a vCJ-kór szinte kizárólag az 55 évesnél fiatalabb személyeknél jelentkezett, és köztük nagyon sok tizenéves volt található. Feltételezik, hogy az eddigi vCJ-esetek BSE-fertőzött marhahús fogyasztásával álltak összefüggésben.

A jelenlegi kutatások zöme a vCJ-kór emberek közti átvihetőségére összpontosít. A klasszikus CJ-kór emberről emberre (pl. szaruhártya transzplantációval) történő átvitelét már dokumentálták. A vérzékeny közösség szempontjából legfontosabb kérdés, hogy fennáll-e a vCJ-kór vérkészítmények útján történő átvitelének kockázata. Bár eddig még nem számoltak be vér útján emberről emberre történő transzmisszióról, de néhány kutatás már igazolta azt, hogy juhok között a BSE átvihető, azonban ezeket a vizsgálatokat sok szempontból bírálták. Ráadásul az egyéb okokból meghalt vérzékeny betegek agyszöveteinek vizsgálata sem mutatott vCJ-kórral összefüggő semmilyen kóros elváltozást.

Világszerte a hatóságok számos biztonsági intézkedést vezettek be arra az esetre, ha mégis bebizonyosodna, hogy a vCJ-kór plazmakészítmények útján átvihető. Így például:

§ Sok országban visszautasítják azokat a donorokat, akik hosszabb időt töltöttek az Egyesült Királyságban az elmúlt évtizedben.

§ Angliában 1998 óta csak importált plazmát használnak a faktorkoncentrátumok gyártásánál.

§ Leukodepléciós eljárást alkalmaznak a vértranszfúziós készítményeknél, hogy csökkentsék a vCJ-kór elméleti transzmissziójának kockázatát.

A veszély miatt a Haemophilia Világszövetség munkacsoportot állított fel tagjainak tájékoztatása, és a vCJ-kórral összefüggő legújabb fejlemények elemzése érdekében.

Dr. Albert Farrugia: Szabályozás, biztonság, ellátás: egyensúlyozás a kockázatok közt

Az Ausztrál Vér- és Szövetellátó Szolgálatnál a gyógyszerészeti szektor szabályozását végző

Terápiás Készítmények Adminisztrációjának vezetője, a WFH TSE munkacsoportjának tagja

A variáns Creutzfeldt-Jakob kórral kapcsolatban a szabályozó hatóságoknak választ kell adniuk a vér biztonságával kapcsolatos kérdésekre. A vérbiztonságba vetett bizalom három hagyományos pillére � a donor kiválasztás, a laboratóriumi szűrés és a kórokozó eliminálás � alapján nagyon nehéz felvenni a harcot a vCJ-kórral. Bár a donorok földrajzi alapon történő elutasítása rendszerint nem jellemző, az FDA legújabb irányelve szerint, amíg nem áll rendelkezésre megfelelő vérteszt, addig csak ez az intézkedés lehetséges. Ennek a haladó és bátor szemléletnek helyességét csak már egy meglévő teszt birtokában lehet majd ellenőrizni, emlékezvén azonban arra, hogy a nagyon érzékeny szűrőtesztek bevezetése sem vonta maga után az egyéb vérrel átvihető vírusok (pl. HIV) miatt bevezetett régi donor-kiválasztási módszerek megszüntetését.

A hatóságoknak szembe kell néznie azzal a ténnyel, hogy a szabályozás szigorítása akadályokat gördít a vérellátás elé, még a modern technológiákkal elérhető maximális kapacitás kihasználása esetén is. A fennálló igények kielégítése szükségessé teszi a döntéshozói mechanizmus javítását, ideértve az olyan nyitott szabályozási szemlélet kialakítását is, mely lehetővé teszi az intézkedések felülvizsgálatát akkor, ha a tudomány álláspontja megváltozik. Példaként említhető a plazmaforrásból kizárt donorok felmentése Európában. Abból kiindulva, hogy a frakcionálási eljárás a vCJ-kór fertőzést szükséges mértékben képes eliminálni a plazma poolokban, logikusan az következne, hogy Angliának és Franciaországnak felmentést lehetne adni a kizárás alól. Nehéz megérteni, hogy a komoly tudományos megfontolások helyett miért a közvélekedés határozza meg a vCJ-kór megítélését ezekben az országokban.

Korlátolt előítéletek helyett a tudományra alapozott szabályozással minimalizálható a készítményellátásra gyakorolt negatív hatás. A jelenlegi szabályozási környezet nem tekinthető egységesnek, még Európán belül is jelentős különbségek találhatók. Ráadásul, egyelőre csak kevesekben merült fel annak gondolata, hogy engedélyezni lehetne a donorok ismételt részvételét a véradásban, amennyiben a szabályozás a jelenlegi bizonytalan rizikófaktorokat egyértelműsíti. Mivel nincs más alternatíva a vérbiztonság és az ellátás biztosítására, a szabályozó hatóságoknak közösen kell intézkedéseket hozniuk a fejlődés fenntartása érdekében az egész világon, és az ellátás elégtelenségének fényében legalább annyira oda kell figyelniük az ismert kórokozókkal járó valós veszélyekre, mint a vCJ-kórral összefüggő ismeretlen kockázatra.

Dr. Dorothy Scott: A hatósági intézkedések alakulása az FDA szemszögéből

Tudományos tanácsadó az FDA, CBER (Center for Biologics Evaluation and Research)

Haematológiai Osztályának vérkutatással és -ellenőrzéssel foglalkozó irodájában

A variáns Creutzfeldt-Jakob kór kihívás elé állítja az élet- és az egészség megőrzéséhez szükséges gyógyszerek biztonsága és elérhetősége között optimális megoldást kereső hatóságokat. Nem áll rendelkezésre elég tudományos információ annak eldöntéséhez, hogy vértranszfúzió útján fennáll-e a vCJ-kór transzmissziója az emberek között, és jelenleg nincs olyan teszt sem, mellyel a vCJ-kór ágenst ki lehetne mutatni a levett vérből. Ha kismértékben fenn is áll az átvitel kockázata, a betegség évekig nem derül ki a (feltételezett) hosszú lappangási idő és az esetek kis száma miatt. Ebben a bizonytalan környezetben a fertőzés átvitelének csökkentése érdekében indokoltnak látszott kizárni azokat a donorokat, akiknél fennállt a gyanú, hogy hordozzák a vCJ-kórt. Az FDA azt követően hozott a donorok elutasítására vonatkozó ajánlást, hogy bebizonyosodott, a visszautasítás vérellátásra gyakorolt hatása várhatóan elfogadható, az ellátás figyelemmel kísérése biztosítható és elegendő idő áll rendelkezésre, hogy a kieső donorokat pótolják.

A vCJ-kórt hordozó donorokkal kapcsolatos esetleges kockázat nem szükségszerűen azonos a készítmények kockázatával. A laboratóriumi vizsgálatok szerint a plazmaderivátumok (pl. a VIII. faktor) gyártása során alkalmazott eljárások egy része eltávolítja a TSE ágenst. E megfigyelésekre alapozva az FDA 1999-ben javasolta, hogy nem szükséges visszavonni azokat a plazmakészítményeket, melyeket olyan donorok véréből állítottak elő, kiknél később kiderült, hogy klasszikus CJ-kórban szenvedtek. Ezen intézkedéssel együtt a gyógyszergyártókat felhívták, hogy minden plazma-derivált készítmény címkéjén tüntessenek fel egy olyan figyelmeztetést, mely szerint elméletileg fennáll a CJ-kór átvitelének kockázata. Az 1999 óta megjelent publikációk megerősítették és kibővítették az e készítmények gyártásával kapcsolatos korábbi megállapításokat. Bizonyos készítmények esetében publikált kockázati értékelés szerint, a TSE-fertőzés � ha egyáltalán fennáll a plazma esetében � nagyrészt eltávolítható a plazmaderivátumokból precipitációval és kromatográfiával. Két laboratórium is beszámolt arról, hogy a TSE-hez hasonló vCJ-kórt okozó ágens szintén eliminálható volt a plazma gyártása során. E tudományos információk alátámasztják az Európában lakó véradókkal szemben hozott kizáró intézkedések megszüntetésére irányuló javaslatot. Mindemellett fontos, hogy figyelemmel kísérjük a BSE és a vCJ-kór járvány alakulását, de a legfontosabb, hogy jobban megértsük � feltéve, hogy egyáltalán fennáll � a vérrel történő vCJ-kór átvitel lehetséges kockázatát.

Az USA-ban érvényben lévő donor visszautasításra vonatkozó ajánlások azért olyan bonyolultak, mert egyidejűleg akarják elhárítani a legnagyobb veszélyt és fenntartani az ellátást olyan mértékben, amennyire az csak lehetséges. A BSE elterjedése Japánban, a vCJ-kór előfordulása Olaszországban, az ellenőrzési rendszer hiánya a szegény országokban, a fertőzött készítmények ismert exportja a világon szükségszerűen bonyolulttá teszi a vCJ-kór veszély miatt a donorok kizárására hozott intézkedéseket. Fontos, hogy folytatódjon a készítmények laboratóriumi adatokra alapozott kockázatbecslése (bizonyos gyártási lépések ugyanis eltávolítják a TSE-t), és az olyan modellek kifejlesztése, melyekkel a legnagyobb valószínűséggel kiszámítható a vérkészítmények biztonsága, továbbá folytatódjon annak meghatározása, hogy milyen biztonsággal és mértékben távolítható el a TSE a frakcionálási lépések során. Végül, a tápláléklánc ellenőrzésére irányuló intézkedések bevezetése és végrehajtása is fontos, mivel ezekkel a BSE fertőzés megelőzhető, és meghatározható az a végső időpont, mikortól a BSE-fertőzött országokban járt donorokkal szemben hozott intézkedések megszüntethetők.

Dr. Chris Stenland: A humán TSE eltávolítása a plazmaderivátumokból

Vezető kutató a Bayer Biológiai Készítmények molekuláris biobiztonsági csoportjánál, USA

Rágcsáló-modellekkel végzett kísérletek szerint vérrel átvihető a szivacsos encephalopathia (TSE) fertőzés, mely arra utal, hogy fennáll a potenciális kockázata a humán plazmából elkülönített fehérjék útján történő TSE-átvitelnek. Mivel a TSE-fertőzés inaktiválására alkalmas módszerek rendszerint károsítják a fehérje működését is, a TSE-fertőzés/prionok eliminálása jelenleg a legfontosabb kérdés a terápiás plazmaproteinek biztonsága szempontjából. Tekintettel arra, hogy a pathogén prion protein a TSE-fertőzés markereként viselkedik, ezért kísérleti vizsgálatokban való felhasználásukkal megmondható, hogy eltávolítható-e a TSE-fertőzés a plazma proteinek tisztítása során. Fontos törvényszerűségként állapították meg, hogy a kóros prion proteinek (Western blot vizsgálattal igazolt) eltávolítása maga után vonja a (biológiai vizsgálattal igazolt) fertőzőképesség megszűnését. A rágcsálókon végzett TSE-fertőzésre vonatkozó vizsgálatok összesített eredményei alátámasztják, hogy a plazma gyártási eljárásaival nagymértékben eltávolítható a TSE-fertőzés a frakcionálás és a tisztítás során. E kísérleti eredmények bizonyítják, hogy a plazma előállítása során alkalmazott eljárások jelentős mértékben eltávolítják a prionokat.

Dr. Bruce Evatt

Creutzfeldt-Jakob betegség és a hemofília: a veszélyeztetettség felmérése

Center for Disease Control (CDC, USA), Megjelent: Hemofília 2000. február

Bevezetés

A hemofíliások számára a vérkészítményekhez való hozzájutás a normális, aktív élet alapfeltétele. Vérkészítmények nélkül ezeknek a betegeknek állandó fájdalmaik lennének, fokozódó mozgáskorlátozottsággal kellene élniük. A vérkészítmények életben tartják a hemofíliásokat, a faktorpótlás azonban nem veszélytelen. Ez a �80-as években vált nyilvánvalóvá, amikor a faktorpótlásban részesülők közül sokan megfertőződtek HIV-vírussal. Az AIDSjárvány miatt az elmúlt 10 évben több ország kormánya, a vérkészítményeket előállító cégek és maguk a hemofíliások is sokat tettek a vérkészítmények biztonságosságának fokozása érdekében. Ma már számos országban szűrik és vírusmentesítik a vérkészítményeket.

A vérkészítmények biztonságosságának fokozására való törekvés ellenére továbbra is fennáll annak a valószínűsége, ha csekély is, hogy a vér és a belőle nyert termékek fertőző ágenseket tartalmaznak. Ez joggal támaszt aggodalmat a hemofíliások körében, akik tartanak attól, hogy a megfertőződhetnek a vérkészítményektől. Három csoportba sorolhatjuk azokat a fertőzéseket, amelyek veszélyeztetik a hemofíliásokat: azok a fertőzések, amelyeket szűrhető és inaktiválható ágensek okoznak, azok, amelyek kórokozója szűrhető, de teljességgel nem inaktiválható, és végül azok, amelyeket sem nem szűrhető, sem nem inaktiválható kórokozók hoznak létre. Az első két csoportba tartozó fertőzések nem aggasztóak, mivel a fertőzött vért meg lehet semmisíteni. A harmadik csoport azonban méltán kelt félelmet a vérkészítményekre szorulókban, hiszen nem áll a rendelkezésünkre elegendő információ azt illetően, hogy a vérkészítmények okozhatnak-e súlyos egészségkárosodást.

A Creutzfeldt-Jakob betegség (CJ) és ennek új variánsa (nvCJ) ebbe a harmadik csoportba tartozik. A CJ és a nvCJ betegségek fertőző spongioform encephalopathiák (TSE), a központi idegrendszer pusztulásával járnak, és halálhoz vezethetnek. A fertőző spongioform encephalopathiák lappangási ideje hosszú, ami annyit jelent, hogy a tünetek több évvel a fertőzést követően jelentkeznek. Mire azonban a tünetek fellépnek, addigra már elkéstünk a betegség kezelésével és a hanyatlás gyorsan bekövetkezik. A TSE-t mai tudásunk szerint prionok, a sejtekben található fehérjék okozzák. Feltételezik, hogy a TSE-t okozó fertőző ágens valamely normális prion abnormális variációja. Normális prionok a szervezetben több helyen is találhatók, de leggyakrabban az agyban és az idegrendszerben fordulnak elő.

A TSE-k mind az embereket, mind az állatokat érintik: a nvCJ-betegséget a szivacsos (spongioform) szarvasmarha encephalopathia (BSE vagy kergemarhakór) humán formájának tartják. A tudósok úgy gondolják, a BSE rokonságban áll egy másik TSE-vel, a scrapie-vel, ami a juhok betegsége. Az állatokat és az embereket is megbetegítő TSE-k kórokozói, például a BSE kórokozója, valószínűleg fertőzőképesebb, mint a hagyományos CJ-betegség kórokozója. Ez ösztönözte a közegészségügyi szakértőket az Egyesült Királyságban arra, hogy kiemelten foglalkozzanak a nvCJD betegséggel és annak a vérkészítményekre való lehetséges következményeivel.

A hemofíliások és az orvosok nap mint nap találkozhatnak a CJ- és a nvCJ-betegségről szóló cikkekkel és sajtóközleményekkel. Ezek az írások a vérben található �ismeretlen ágens�-ről, �hosszú inkubációs periódus�-ról, a vérkészítményeket kapók �meghatározhatatlan fertőzési rizikójáról� szólnak. Az AIDS-járvány miatt ezek a kifejezések ijesztőek és egyszersmind arra sarkallnak bennünket, hogy meghatározzuk, mekkora a veszély. A hemofíliások sorsában érdekeltek közös kérdése a következő: �Ki vannak-e téve a humán CJ-és a nvCJ-betegség veszélyének a vérkészítményeket kapók, és ha igen, mekkora ez a veszély?� Cikkünkben áttekintjük a kockázatot meghatározó legfontosabb tényezők közül néhányat, és megpróbáljuk ezeket jelenlegi tudásunk alapján megvizsgálni.

A fertőzés módja

A megbetegedés létrejöttének valószínűségét befolyásoló egyik tényező a fertőzés kapuja, vagyis az, hogyan jut be a szervezetbe a fertőző ágens. Az átvitel leggyakoribb módja a fertőzött szövet megevése. A humán TSE-k közé tartozó kuru a halott rokonaik agyát megevő Új Guinea-i kannibálok betegsége. A scrapie, a juhok zsurlókórja, a fertőzött placenta megevésével terjed a juhok körében. A szarvasmarha tenyészetek úgy fertőződtek meg BSE-vel, hogy az állatokat olyan takarmánnyal etették, amely TSE-val fertőzött állatok húsát, vagy egyéb szerveit tartalmazta.

A későbbi emberi nvCJ-kóros megbetegedések valószínűleg a BSE-ben elpusztult marhák húsának fogyasztásával történtek. Humán TSE fertőzés létrejöhet úgy is, hogy szervátültetéskor akár az agyba, akár valamely agy közeli szervbe TSE-vel fertőzött szöveteket ültetnek, illetve nem steril műszerek révén is. Előfordulhat, hogy az izomszövetbe adott injekcióval jut be a fertőző anyag a szervezetbe. Ennek ellenére mindössze csak körülbelül 100 olyan emberi TSE-t írtak le, amit nem a fertőzött szövet megevése okozott.

Ha meg akarjuk határozni, melyik fertőzési mód a legveszélyesebb, meg kell vizsgálnunk, hogyan befolyásolja a bejutás módja a betegség lappangási idejét, azaz a fertőzés és a betegség megjelenésének első tünetei között eltelt időt. Legrövidebb, 15-20 hónapos a lappangás ideje akkor, ha a fertőzött szövet közvetlenül az agyba jut. Ha izomba jut a befecskendezett fertőző ágens, 5-30 év az inkubációs idő, esetleg még ennél hosszabb is. Az 1. táblázatban tüntettük fel az expozíció lehetséges módjait és a betegség megjelenéséig eltelt időt.

Állatkísérletek is alátámasztják mindazt, amit az emberi TSE-ről tudunk. Ha a kísérleti állatok agyába fertőzött szövetet juttatunk, 10-szer, 100-szor gyakrabban betegszik meg az állat, mintha a vérkeringésébe juttattuk volna a fertőző ágenst.

A fertőzés módjának hatása az inkubációs időre

A fertőzés módja	Esetek száma	Inkubációs idő
Az agyba történő direkt inokuláció
1. szennyezett műtéti eszközökkel	4	20 hónap (15-28 hónap)
2. kontaminált EEG elektródokkal	2	18 hónap (16-20 hónap)
Agyközeli transzplantátumok
1. átültetett szaruhártya	2	17 hónap (16-18 hónap)
2. dura mater transplantatum	25	5.5 év (1.5-12 év)
Izomba adott injekció
1. emberi növekedési hormon	76	12 év (5-30 év)
2. gonadotropin	4	13 év (12-16 év)

A fertőző ágens koncentrációja a különböző szövetekben

A fertőzésátvitel valószínűségének meghatározásánál további fontos tényező, hogy milyen fertőző anyaggal találkozott az egyén. Állatkísérletekből tudjuk, hogy az egyes szövetek fertőzőképessége különböző. Bizonyos szövetek könnyebben fertőznek, mint mások. Így például állatkísérletek azt mutatják, hogy az idegszövet könnyebben fertőz, mint a fertőzött vér, vagy vérkészítmények. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit a 2. táblázatban foglaltuk össze. (Ne feledjük, hogy a pozitív eredményeknél legalább ennyiszer, vagy még több esetben, a vizsgálatok nem mutattak pozitivitást.)

Az Amerikai Gyógyszer- és Élelmezésügyi Intézet (FDA) 1997. októberi kongresszusán a kutatók néhány fontos eredményről számoltak be. Megvizsgálták, hogy a CJ-betegséggel fertőzött egerek vére milyen mértékben képes megfertőzni az egészséges egereket. A fertőzött egerek véréből olyan vérkészítményeket állítottak elő, amelyekkel a hemofíliásokat szokták kezelni, és ezeket beadták az egészséges egereknek azért, hogy megnézzék, kifejlődik-e bennük a Creutzfeldt-Jakob betegség. Az eredmény az volt, hogy a CJ-betegség kórokozója valószínűleg alacsony koncentrációban található meg a vérben és a vérkészítmények egy részében. Vizsgálataik szerint a krioprecipitátum (a VIII-as faktor alapanyaga) és az I-es és a II-es Cohn frakció (az immunglobulinok alapanyaga), valamint a II-es Cohn frakció képes megfertőzni az egészséges egereket. A IV-es és V-ös frakció (a IX-es faktor és az albumin alapanyaga) ezekben a kísérletekben nem vitte át a fertőzést. A plazma frakciók közül a krioprecipitátumnak volt a legmagasabb a CJ-betegség kórokozó tartalma. A vér különböző alkotórészei közül a vörösvértestek és a fehérvérsejtek CJ-betegség kórokozó tartalma volt a legmagasabb, 10-, illetve 100-szor magasabb, mint a plazmáé, vagy egyéb vérfrakcióké.

Bár ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei még megerősítésre szorulnak, azt sugallják, hogy a VIII-as faktor előállításhoz szükséges alapanyagok valószínűleg csekély mennyiségű CJ-betegség kórokozót tartalmaznak. Minden egyszerre gyártott koncentrátum mennyiség (batch) előállításához 20 000-60 000 donor vére szükséges. Annak ellenére, hogy a CJ-betegség ritka, a szakemberek szerint a hosszú inkubációs idő miatt 60 000 donorra legfeljebb 1 fertőzött donor eshet, anélkül, hogy az tudna a betegségéről. Ha ez igaz, akkor valószínűleg a legtöbb VIII-as faktorral tartósan kezelt egyén ki volt téve a fertőzésnek.

Ez a tény ijesztő, de nem szabad elfelejtenünk, hogy állatkísérletek szerint a vér olyan anyag, melynek CJ-kór átvivőképessége csekély, valamint, hogy a véráram útján történő fertőzés átvitelének az esélye kisebb, így a megbetegedés kevésbé valószínű.

Elképzelhető, hogy létezik egy olyan CJ-kórokozó szint, amely alatt nem megy végbe fertőzés. Lehetséges, hogy a krioprecipitátum további feldolgozása VIII-as faktorrá tovább csökkenti a fertőzőképességet és a betegség átvitelének a kockázatát.

Genetikai tényezők

Az egyén génjei is befolyásolják a TSE-fertőzésre való hajlamot. Mind az állatok, mind pedig az ember fejlődését gének szabályozzák. A genetikai információ a kromoszómákban van, amelyek párokban találhatóak a szervezetben. Vizsgálatok szerint azok, akiknek normális prion fehérje kódoló genetikai információja mindkét kromoszómán azonos, hajlamosabbak a CJ- és a nvCJ-betegségre. A genetikai különbözőség valószínűleg befolyásolja a betegségre való hajlamot és a betegség lappangási idejét.

A vérátvitellel történő CJ betegséggel foglalkozó vizsgálatok

A vérrel és vérkészítményekkel történő CJ-betegség átvitelével kapcsolatos vizsgálatok száma korlátozott a betegség hosszú inkubációs ideje miatt. Négy csoportba sorolhatjuk a CJ-kóros donorokkal és a transzfúzióval foglalkozó tanulmányokat: esetleírások, surveillance- (nyomonkövetéses) programok, kontrollált esetvizsgálatok és kohort (csoport) vizsgálatok. Mindeddig egyetlen egy közlemény sem számolt be transzfúzió okozta CJ-betegségről. Fontos azonban tudnunk a különböző vizsgálat típusok erős és gyenge pontjait.

A beteg történetét leíró esetleírások összefüggésbe hozták mind a növekedési hormonadást, mind pedig a gerincvelőt és az agyat burkoló dura mater átültetéseket a Creutzfeldt-Jakob betegséggel. Az összefüggés felismerését segítette a nagy esetszám és az a tény, hogy a fenti kezelések viszonylag ritkák. A vértranszfúziók azonban igen gyakoriak, ezért nehezebben hozható összefüggésbe a véradás a CJ-betegséggel. Mindössze három közleményről tudunk, amelyben feltehetőleg transzfúzió okozta a CJ-betegséget. Egy betegben májtranszplantáció után jelentkezett a CJ-betegség; Ausztráliában négyen azután lettek CJ-kórosak, hogy vért kaptak. Egy beteg Kanadában 8 hónappal azután lett CJ-kóros, hogy albumint kapott: az albumin plazma pooljának donorai között volt egy CJ-kóros. Ezek közül az esetek közül egyetlen alkalommal sem állt a rendelkezésre elég információ ahhoz, hogy a betegséget a vérnek, vagy a vérkészítménynek lehetett volna tulajdonítani. Mivel igen sokan kapnak transzfúziót, számolnunk kell avval, hogy a CJ-betegség megjelenik bizonyos esetekben olyanoknál, akik transzfúziót kaptak. Nem lévén elegendő információ birtokában, a tudósok jelenleg nem tudnak kimutatni összefüggést a vérkészítmények és a Creutzfeldt-Jakob betegség között.

A surveillance (nyomonkövető) programok a Creutzfeldt-Jakob betegséget a halotti bizonyítványok és azoknak az egyéneknek a boncolás utáni szövettani vizsgálata alapján tartják nyilván, akik éveken át kaptak vérkészítményeket. Ezek a nyomonkövetéses vizsgálatok némi felvilágosítással szolgáltak a CJ-betegség vérrel, vagy vérkészítményekkel történő terjedéséről. Az elmúlt 40 évben a vér, illetve vérkészítmény felhasználás jelentősen megnövekedett. Ha a transzfúzió a CJ-betegség egyik fontos oka lenne, elvárhatnánk, hogy azokban az országokban, ahol nyilvántartják a CJ-betegséget, ott emelkedjen a megbetegedések száma. Az esetek száma azonban világszerte változatlan. A legtöbb CJ-betegséget nyomon követő program 10-20 évvel ezelőtt kezdődött. Ez azt jeleni, hogy nehéz kis változást detektálni a CJ-betegség esetszámában a negyven évvel ezelőtti állapothoz képest. Ugyanakkor a halotti bizonyítványok csak 80-85%-ban detektálják a CJ-betegséget. Ha nincsenek szokatlan klinikai tünetek, így például a betegség nem kezdődik nagyon fiatalon, vagy nincsenek szokatlan neurológiai tünetek, nagyon nehéz felismerni a betegséget A nyolcvanas évek közepétől sok olyan központi idegrendszeri megbetegedésben szenvedő hemofíliás halt meg, akiknél az idegrendszeri elváltozásokat a HIV következményének tartották. Ha az orvosok a CJ-betegséget összetévesztik az AIDS tüneteivel, előfordulhat, hogy egyes CJ-kóros esetek nem kerülnek felismerésre.

Az egyik legkiterjedtebb nyomonkövető program az Amerikai Egyesült Államokban van, ahol 1979 és 1994 között a CJ-kóros esetek száma és a fiatalokban jelentkező megbetegedések száma nem növekedett. Nem számoltak be hemofíliásokban, vagy más haematológiai betegekben fellépő CJ-betegségről (33). 1983 óta a CDC, az Amerikai Közegészségügyi Központ 30 olyan beteg tetemét vizsgálta meg, akik központi idegrendszeri betegségben haltak meg. Legtöbbjüknek súlyos hemofíliája volt és több, mint 15 éven át kaptak vérkészítményeket.

Ezek között nem volt CJ-kórban szenvedő beteg. Az esetszám túl kicsi ahhoz, hogy bármilyen végső következtetést levonjunk. A rendelkezésünkre álló információk azonban azt sugallják, hogy ha a CJ-betegség átvihető is vérkészítményekkel, ez ritkán fordul elő, illetve a lappangási idő rendkívül hosszú.

A kontroll csoportos esettanulmányoknál a vérkészítményt kapó és CJ-betegségben megbetegedő eseteket hasonlítják össze azokkal a betegekkel, akik vért kaptak és nem lettek CJ-kórosak. Hat ilyen vizsgálat történt és egyik sem talált összefüggést a vértranszfúzió, vagy a vérkészítmények és a CJ-betegség között. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy ha elő is fordul transzfúzióval történő betegség átvitel, ez nagyon ritka. Egy kutatócsoport összevetette három vizsgálat, összesen 178 CJ-betegségben szenvedő és 333 CJ-betegséget nem mutató egyén adatait, és semmilyen összefüggést sem talált a CJ-betegség és a vértranszfúziók között.

Ezeknek a vizsgálatoknak legfőbb gyöngéje az, hogy a CJ-betegség nagyon ritka a donor populációban, a transzfundált vérnek valószínűleg csak 0,0016%-a hordozza a CJ-kór fertőző ágensét. Lehet, hogy a transzfúziók és a CJ-betegség közötti összefüggés hiánya avval magyarázható, hogy a transzfúziót kapóknak csak kis százaléka találkozik a CJ-betegség kórokozójával.

A csoportvizsgálatok azt nézik, hogy a CJ-betegségben szenvedőktől származó vér transzfúziója után hány betegnek lesz CJ-kórja. Mindeddig egyetlen ilyen esetet sem jelentettek, de szeretnénk felhívni a figyelmet néhány tényre. Két vizsgálat recipiensei közül egynek sem lett CJ-kórja, de a szóban forgó betegeknek kevesebb, mint 30%-a élt öt évnél tovább a transzfúzió után. Ezek a vizsgálatok alátámasztják azt a feltevést, hogy a transzfúzióval történő átvitel ritka. Az inkubációs idő azonban túl rövid ahhoz, hogy végleges eredményről beszélhessünk. Egy másik vizsgálat arról számol be, hogy 101, 1979 és 1985 között krioprecipitátumot kapott beteg közül 76-an voltak életben 11-17 évvel azután, hogy fertőzött vérkészítményeket kaptak és egyiküknek sem lett CJ-kórja.

Mindezek a vizsgálatok azt támasztják alá, hogy ha a Creutzfeldt-Jakob betegség egyáltalán átvihető vérrel, vagy vérkészítményekkel, ez rendkívül ritkán fordul elő. A vizsgálatokban szereplő túl rövid inkubációs idők és az esetek csekély száma miatt azonban senki sem állíthatja határozottan, hogy az átvitel nem lehetséges.

Megbeszélés

A jelenleg rendelkezésünkre álló információk alapján nehéz pontosan megítélni a CJ-betegség és a transzfúziók kockázatát. Megállapíthatjuk, hogy a CJ-betegséget fertőző ágens okozza, amely csekély mennyiségben jelen van a fertőzött állatok, vagy emberek vérében. A CJ-betegség kórokozója kis mennyiségben valószínűleg megtalálható a fertőzött vérből készült krioprecipitátumban és az immunglobulin frakciókban is. Úgy tűnik azonban, hogy a kórokozó nem éli túl a IX-es faktor, illetve az albumin előállításához szükséges frakcionálást. Az alvadási faktorok előállításához szükséges frakcionálási lépések valószínűleg csökkentik a kórokozók mennyiségét. A betegség transzfúzióval és intravénás injekcióval történő átvitelének kicsi az esélye, mert a vérben és a vérkészítményekben lévő fertőző ágens mennyisége valószínűleg túl kevés ahhoz, hogy emberben megbetegedést idézzen elő. A kevéssé hatékony inokuláció és a fertőző anyag kis koncentrációja feltehetőleg megnyújtja az inkubációs időt, a tünetek megjelenése

Összefoglalóként elmondhatjuk, a meglévő tanulmányokból úgy tűnik, hogy vérrel, vagy vérkészítményekkel átvitt CJ-betegség fertőzés, ha egyáltalán volt ilyen, olyan ritkán történt, hogy fel sem ismerték. A közvetlen életveszély elhárítása, vagy a súlyos károsodás elkerülése végett a hemofíliásoknak vérkészítményekre van szükségük, ezért az orvosoknak és a betegeknek mérlegelniük kell az ismeretlen, de valószínűleg csekély CJ-betegség átvitel kockázatát azokkal az ismert és elkerülhetetlen következményekkel szemben, amit a kezelés elmulasztása jelentene. A legtöbb esetben a válasz egyértelmű.

A jelenlegi tudományos módszerekkel nehéz kutatni a humán CJ-betegséget, ezért a legjobb védekezés a CJ- és a nvCJ-betegséggel szemben a folyamatos éberség. Fontos továbbá, hogy a CJ-betegséggel kapcsolatos összes új információt a lehető leggyorsabban megtudják mind a betegellátók, mind pedig a vérkészítményeket kapó betegek.

James Kreppner

A vér és a Creutzfeldt-Jakob betegség változata (vCJ)

J. Kreppner a Kanadai Hemofília Társaság Vérbiztonsági Bizottságának tagja

Forrás: L'Hémophilie de nos jours (Kanadai Hemofília Társaság lapja), 2000. ősz

Megjelent: Hemofília 2001. márciusi számában, Fordította: Radnóti Balázs

2000. augusztus 26-án a torontói Hotel Royal York egy, a prionbetegségekről szóló szimpózium színhelye volt. Csak fél napig tartott a szimpózium, de számos igen hasznos információ elterjesztését tette lehetővé. Nyolc előadó váltotta egymást a mikrofonnál, hogy egyenként 15-30 perces előadásokat tartson. Közülük megemlítjük dr. Pierluti Gambettit, aki az osztályozási fogalomról és klinikai helytállóságáról számolt be; az Edinburgh-i Egyetemről dr. Mark Headet, aki a vCJ-betegség anatómiai patológiájáról és a szivacsos marhaagyvelő-sorvadással (BSE) való kapcsolatáról beszélt (beleértve az állati átvitelt is); Robert Will professzort, az angliai CJ-betegség ellenőrző egység vezetőjét, aki megvonta a felelőssége alá tartozó területen a helyzet mérlegét, és dr. Robert Rowhert a Baltimore-i Molekuláris Neurobiológiai Laboratóriumból, aki áttekintést adott a vér eredetű fertőző szivacsos agyvelősorvadás (TSE) fertőzőképességére vonatkozó molekuláris programról.

Öt másik előadó � ez alkalommal kanadaiak � vették át a szót, köztük Terry Sutcliffe asszony, aki a jövendő kanadai ellenőrző rendszerről számolt be. Megemlítette, hogy 3500 tájékoztató csomagot küldtek el kanadai orvosoknak (többségükben neurológus és infektológus szakorvosoknak, ellentétben a családorvosokkal). Ezek az orvosok 154, lehetséges CJ-betegségről említést tevő jelentést kaptak, amiből 82-t megerősítettek. Fontos emlékeztetni arra, hogy minden esetben a CJ-betegségről és nem annak változatáról van szó, tehát a betegség hagyományosabb típusáról. Ez a tényező azért fontos, mert a CJ-betegség keltette nyugtalanság jó része arra a félelemre vonatkozik, hogy a betegség vérrel átvihető. A klasszikus CJ-betegség többi típusa nem vált ki ugyanolyan fokú félelmet Észak-Amerikában. Ha ezek a betegségtípusok nem okoznak olyan félelmet, az azért van, mert a vérátömlesztések kezdete óta jelen vannak a népességben, és mostanáig még egyetlen formális átviteli bizonyítékot sem fedeztek fel. Úgy vélik ugyanis, hogy ha a CJ-betegség átvihető a vérrel, akkor járványtani vizsgálatoknak ki kellett volna mutatniuk, hogy a vérkészítményeket kapott személyek magasabb megbetegedési arányszámot mutatnak, mint azok, akik nem kaptak, de nem ez a helyzet. A kutatók tehát úgy vélik, hogy rendes körülmények között ez a kórokozó nem vihető át vér útján.

Nemrég fedezték fel a betegség változatát, amely a kergemarhakórhoz, vagy szivacsos marhaagyvelő-gyulladáshoz (BSE) hasonlónak látszik. Az olvasók emlékezhetnek rá: a betegség válságot okozott Nagy-Britanniában; az ebből az országból származó marhahús tömeges visszavonásaira adott alkalmat; egész csordák levágását kényszerítette ki és jelentős változásokhoz vezetett az állatok takarmányozási módjaiban (az elpusztított állatok csontváza többé nem kerülhet be az új szarvasmarha-nemzedékek táplálására szánt tápszerek gyártásába). Ez a betegség, mely a csordákat sújtotta, úgy látszik, a marhahús elfogyasztása révén az emberre is átvihető, és kísérleti adatok szerint vérrel is terjedhet. A szimpózium során megerősítették ezt, hivatkozva egereknél (köztük transzgenikus egyedeknél) végzett kísérletekre, amelyek feltárták, hogy azok az állatok, amelyek más, fertőzött állatoktól származó vért kaptak, maguk is megbetegedhettek. Ezt egy, a szakirodalomban nemrég közzétett másik vizsgálat is megerősítette, melyet juhokon végeztek. A vizsgálatot a nagyhírű The Lancet folyóiratban közölték, amelynek vezércikke leszögezte, hogy most már meggyőző bizonyítékokkal rendelkeznek arra a tényre, hogy a betegség vérrel átvihető. A The Lancet cikke így folytatódik: �A jelentés alapján arra gondolhatunk, hogy Nagy-Britanniában a tünetmentes vCJ-betegséggel megfertőzött levett emberi vérek hozzájárulhattak a betegség más emberek közötti elterjedéséhez.�

Kanadában amiatt nyugtalankodnak, hogy egyes véradók 1980 és 1996 között a Nagy-Britanniából származó fertőzött marhahúsból eleget fogyasztottak ahhoz, hogy ki legyenek téve a vCJ-betegség prionjának, tehát annak hordozói legyenek. Megelőző intézkedésként a Kanadai Egészségügyi Minisztérium azt kérte a Kanadai Vér Társaságtól (SCS) és a Héma-Québec társaságtól, hogy utasítson vissza minden, olyan személytől származó véradományt, aki hathónapos vagy hosszabb időszakot töltött Nagy-Britanniában a BSE-járvány tetőfokán (1980 és 1996 között). Ezt az intézkedést újabban azokra a donorokra is alkalmazták, akik ugyanebben az időszakban Franciaországban tartózkodtak (tekintettel arra, hogy három vCJ-beteget találtak Franciaországban, és most már 84 beteget számlálnak Nagy-Britanniában).

Figyelembe véve a legújabb kísérleti adatokat, senki sem vonja kétségbe ezeknek az intézkedéseknek a bölcsességét és helytállóságát. Más országok � mint Ausztrália � előirányozzák, hogy csatlakoznak hozzánk, sőt talán felülvizsgálják a kizárási időszakot. A Kanadai Hemofília Társaságnak a vérkészítmények biztonságával foglalkozó bizottsága a maga részéről állást foglalt és úgy véli, hogy a brit véradók kizárási időszakát még szigorúbbá kellene tenni (miközben egy átmeneti időszakot írna elő). A Héma-Québec társaság szintén óvatosabb megközelítést fogadott el és túllépett a kanadai törvényalkotó által előírt minimális normákon, a brit véradókra alkalmazott egyhónapos kizárási intézkedés bevezetésével. Mindenesetre, a brit véradók kizárásának kihatása kevésbé érezhető Québec tartományban, minthogy ott kevesebb olyan donor található, aki a kizárási időszaknak alávetett népességhez tartozik, és a hathónapos kizárási időszak védelmezői sokszor azzal érvelnek, hogy a Kanadai Vér Társaság ezen ok miatt tartja meg álláspontját.

A vérkészítményeket még Nagy-Britanniában is olyan országokból importált plazmából állítják elő, ahol nem pusztít a BSE, és a The Lancetben közzétett tanulmány egyik szerzője, dr. Bostock szerint �Ezek a munkák azt mutatják, hogy az elfogadott intézkedések teljesen megfelelőek voltak�.

Ami a megelőző intézkedéseket illeti, a szimpózium során egy másik vitatémát, éspedig a leukodepléciót (a fehérvérsejtek eltávolítása a levett vérekből) is érintették, és bemutatót is tartottak ezen intézkedéseknek a vCJ-betegség vér útján történő átviteli kockázata csökkenésére gyakorolt hatása témájában. Az egyik előadó határozottan annak a véleményének adott hangot, hogy a leukodepléció a vCJ-betegség esetében valójában ellenkező hatást eredményezhet. Jóllehet ez az intézkedés rengeteg más fertőző tényező eltávolításánál nagyon hatásosnak bizonyult, feltételezik, hogy megváltoztatja a sejtmembránokat és ezáltal felszabadít egyes rendellenes prionokat, ami végső soron még fertőzőbbé teszi a vérkészítményt. Ha ez az elmélet helytálló, az ártalmatlanság vonatkozásában a leukodepléció előnyeit a mérleg serpenyőjébe kell tenni a rendellenes prion okozta fertőzés fokozott elméleti kockázatával.

A szimpózium ezenkívül megerősítette, hogy a Creutzfeldt-Jacob betegség változatát világosan elkülönítették a klasszikus CJ-betegségtől. A norma e tekintetben mindig az agybiopszia volt, mert a betegség két formája különbözőképpen nyilvánul meg. Hasonlóképpen a vCJ-betegség a mandulákon, a nyirokcsomókon, a bélben és más szervekben figyelhető meg, a betegség egyéb formáival ellentétben. Megjegyzendő, hogy a fertőzött egyénnél a szív ugyanannyi rendellenes priont rejt, mint az agy, és mégsem látszik károsodottnak. A glikoformoknak (a fertőzés biokémiai "aláírásának") aránya szintén jellemzőnek bizonyult a CJ-betegség szóban forgó típusára, jóllehet megfigyelhetők bizonyos hasonlóságok azzal az aránnyal, amely a halálos kimenetelű családi álmatlanságban (örökletes prionbetegség) lelhető fel. Feltették a kérdést: miért nem számoltak be egyetlen olyan esetről sem, amikor a CJ-betegség vérátömlesztések közvetítésével jutott át emberekbe? Több válasz is megfogalmazódott, nevezetesen hogy a rendellenes fehérjék titere a vérben aránylag csekély, azonkívül az idegsejtes átvitelhez viszonyítva a vér nem hatékony közvetítő közeg, a vérkészítményeket a számos gyártási szakasz során finomítják, ami inkább csökkenti a fertőző titereket (a rendellenes fehérjék mennyiségét) és végül hogy minden bizonnyal szerencsések vagyunk. Azonkívül, azt sugallták, hogy a vCJ betegség az IVIG-ben vagy az albuminban nem figyelhető meg.

Utaltak egy olyan vCJ-betegre, aki szintén a változat egy másik betegétől kapott vérátömlesztéseket, de ebből az következett, hogy a két fertőzés között semmilyen közvetlen okozati összefüggés sincs. A betegség előrehaladási foka semmiben sem támasztotta alá azt a feltevést, hogy a változat második átadóját az első fertőzte meg, hanem inkább azt sugallta, hogy különálló fertőzésről van szó.

Feltehető, hogy a múltban több angliai vCJ-beteg is adott vért. Megkérdezték: felderítették-e és tájékoztatták-e erről a tényről azokat, akik ezektől a betegektől kaptak vért? Márpedig kitűnik, hogy az ilyen körülmények között szokásosan hangoztatott érvek alapján ez nem történt meg. Úgy hírlik, hogy két orvosetikai bizottság (az egyik angol, a másik amerikai) értékelte a kérdést és arra a döntésre jutott, hogy nem tájékoztatja a vérkapókat. Azzal érveltek, hogy senki sem ismeri -- még kevésbé a rosszul informált felhasználók -- ennek a lehetséges kitételnek a pontos kihatását. Úgy vélték, hogy ez fölöslegesen nyugtalanítaná a vérkapókat. Hogy két, növekedési hormont kapott személy öngyilkos lett, megtudván, hogy a készítmények, amelyeket kaptak, a CJ-betegséggel voltak megfertőzve, és hogy adott esetben nincs semmi tennivaló... Egy, a szimpózium folyamán megtárgyalt újságcikkben a Brit Nemzeti Vér Hatóság kijelentette, hogy lehetetlen felderíteni a vérkapókat, mert a vérdokumentációk nem elég részletesek, és úgy döntött, hogy nem értesíti azt a tucatnyi személyt, akit azonosítani lehet.

Felhasználóként felháborodtam azon, hogy ilyen megvetést tanúsítanak a felhasználók azon alapvető jogával szemben, hogy tájékoztassák egy elméleti (vagy nem elméleti) kockázati tényező meglétéről. Ez az információs elem, kellőképpen bemutatva és a maga összefüggésében, legalább is felkelthette a vérkapók érdeklődését, akik tájékoztathatják egymást a CJ-betegség változatáról és talán harcolhatnak szigorúbb megelőző intézkedések, tökéletesebb vérelemzések és hatásosabb kezelések elfogadásáért. Ez egyébként lehetővé tenné számukra autológ véradások tervezését (különösen más olyan joghatóságokban, amelyek nem férnek hozzá az ő dokumentációjukhoz). Ráadásul, ez a nyilvánosságra nem hozási politika ösztönzi a bizalmatlanságot a rendszerrel szemben. Ha a rendszer kezelői nem veszik a fáradságot, hogy tájékoztassanak bennünket egy veszélyről, helyénvaló feltenni a kérdést: nem titkolnak-e előlünk mást is? Rövid vita következett erről, amelynek során az orvosok kijelentették, hogy egyes betegek egyszerűen nem kívánnak értesülni az ilyen fajta információról. Ez nem alaptalan, és a vita kompromisszummal fejeződött be azzal a céllal, hogy a jövőbeli beleegyező kérdőíveken meg kellene kérdezni a felhasználókat: kívánnak-e tudomást szerezni azoknak a levett vérekben levő potenciális kórokozó szervezeteknek a lehetséges jelenlétéről, amelyeknek ki lehetnek téve? Ha �igen�-t jelölnek be, akkor értesíteni fogják őket, ha �nem�-et, akkor nem (a közegészségügyre nézve várható következményekkel). Minden bizonnyal hosszasan kell gondolkodni azon a módon, ahogyan ez működhet.

Összefoglalva: a Creutzfeldt-Jakob betegség változatának kérdése nagy valószínűséggel még sokáig foglalkoztatni fog bennünket, a Kanadai Hemofília Társaságnak pedig óvatosnak kell lennie. Riasztóak azok a bizonyítékok, amelyek arra következtetnek, hogy a vér átviheti a vCJ-betegséget két állatfajnál (egér és juh), és ezen a téren az angliai statisztikák okkal nyugtalanítanak (1995: 3 új eset, 1996: 10, 1997: 10, 1998: 18, 1999: 14, 2000. szeptember 4-ig 29 új eset, férfiak és nők egyenlő számban). A nagy-britanniai felügyeleti rendszerből Robert Will professzor nem jutott el oda, hogy végleges jóslatot tegyen, de aggódik a megfigyelt irányzat miatt. Csak a helyzet szigorúbb felügyeletét tanácsolhatta, különösen azokban a többi európai országokban, amelyek ismert veszélynek vannak kitéve (mint pl. Franciaország).

A Haemophilia Világszövetség (WFH) 2000. szeptember 19-i közleménye

A vértranszfúzió és a Creutzfeldt-Jakob betegség új variánsának kockázata

Dr. Bruce Evatt, WFH Végrehajtó Bizottságának tagja és Dr. Paul Giangrande, WFH orvos alelnöke

Forrás: WFH - Megjelent: Hemofília 2001. március, Fordította: Dr. Varga Gábor

Az orvosi sajtóban közelmúltban megjelent cikk (Lancet, 2000. szept. 16.; Vol. 356 pp. 999-1000) beszámolt a BSE (Bovine Spongiform Encephalopathia: szarvasmarha szivacsos agysorvadása, más néven kergemarhakór) vér útján történő átviteléről a juhok közt. Általános vélekedés, hogy ugyanaz az ágens felelős az állatoknál megjelenő BSE betegségért, mint amelyik a Creutzfeldt-Jakob kór új variánsát (nvCJ-kór) okozza az embereknél. E publikáció felveti annak a lehetőségét, hogy a CJ-kór tünetmentes időszakában levett emberi eredetű vér fertőzést okozhat vértranszfúzió útján más embernél. E megállapítás ellenére feltétlenül hangsúlyozandó, hogy az írás egy nagyobb kísérlet előzetes beszámolója volt, melynek során 19 egészséges birka kapott vértranszfúziót BSE-vel korábban megfertőzött birkától. Ez azt jelenti, hogy a cikkben szereplő végkövetkeztetés a kutatás befejeztével még változhat.

A Creutzfeldt-Jakob kór új variánsa � mely különbözik a hagyományos Creutzfeldt-Jakob betegségtől � új előfordulású, végzetes, az agy progresszív leépülését okozó betegség, mely úgy tűnik azonban, hogy elsősorban az Egyesült Királyság területére korlátozódott, ahol eddig kb. 80 esetről számoltak be. Annak ellenére, hogy az egészségügyért felelős tisztségviselők világszerte kutatásokat végeztek, nem találtak olyan bizonyítékot, hogy a kór vérzékeny beteget megfertőzött volna. Ezen időpontig a Creutzfeldt-Jakob kór sem klasszikus, sem új variánsát nem észlelték egyetlen haemophiliás betegnél a világon. Sőt az egyéb okokból elhunyt vérzékeny betegek agyának vizsgálatakor sem találtak akár klasszikus, akár új variáns Creutzfeldt-Jakob kórral összefüggésbe hozható mikroszkopikus elváltozásokra vonatkozó bizonyítékokat.

Mit jelent ez egy olyan vérzékeny beteg számára, aki jelenleg is vérkészítményeket kap ? Még a legrosszabb esetet �azaz, hogy a nvCJ-kór vértranszfúzió útján átvihető � tételezve is fel, a vérzékeny betegek biztosítva vannak, hogy az alábbi már meghozott intézkedések minimalizálják vagy megszüntetik az átvitel kockázatát:

§ Gyakorlati okokból ezen időpontig a nvCJ-kór az Egyesült Királyságra korlátozódott. Más országokban lévő vérellátás így nincs veszélynek kitéve.

§ Az egyéb országokban lévő vérellátás biztonságának fenntartása érdekében számos állam nem fogadja el olyan donorok jelentkezését, akik az utóbbi évtizedben hosszabb időt töltöttek Angliában mindazon ideig, míg a nvCJ-kór tünetei megjelenhetnek.

§ Az Egyesült Királyságban a belföldi donoroktól származó plazmákat importált készítményekkel helyettesítették a véralvadási faktorkoncentrátumok előállításában.

§ A nvCJ-kórt okozó ágens elsősorban a vér sejtes összetevőiben található meg. A véralvadási faktor előállítása során ezt a részt nem használják fel, és megfelelő eljárással (leukocytadeplécióval) a fehérvérsejteket eltávolítják a vérből a vértranszfúzió előtt. Ezen eljárást jelenleg széles körben alkalmazzák a vérkészítmények előállítása során a CJ-kór és más fertőző ágensek kockázatának csökkentése érdekében.

A Haemophilia Világszövetség (WFH) 2001. február 7-i közleménye

A variáns Creutzfeldt-Jakob kór

Forrás: Word Federation of Haemophilia

Megjelent: Hemofília 2001. március, Fordította: Dr. Varga Gábor

A Creuzfeldt-Jakob kór variánsa (vCJ-kór) az embereknél először Angliában jelent meg 1995-ben. Tünetei nagyon hasonlóak voltak a hagyományos Creutzfeldt-Jakob betegséghez, mely az agy egészen ritka és gyorsan kifejlődő végzetes betegsége. Mindegyik beteg, melynél CJ-kórt diagnosztizáltak 1991. előtt fogyasztott húst, és ezért úgy tűnt, hogy a betegség a kergemarhakór néven ismert BSE (Bovine Spongiform Encephalopathia) fajok közti transzmissziójának az eredménye.

A kutatók még mind a mai napig bizonytalanok a CJ-kór � illetve az átvihető szivacsos agysorvadás emberi formájának (TSE) � átvitelét illetően. Eddig még nem számoltak be a vCJ-kór vér útján történő átviteléről. Bár az egereken és a juhokon végzett kutatási eredmények szerint a TSE esetleg átvihető vér útján is. Mindezek eredményeként a vCJ-kór meghatározó szerepet tölt be világszerte a vér biztonságának kérdéskörében.

Mára számos európai országban diagnosztizálták a Creutzfeldt-Jakob betegség új variánsát. Ezek az esetek, és a vérzékeny betegekre, illetve a vérkészítményeket használó személyekre történő átvitel elméleti lehetősége fokozott óvatosságra int világszerte. Az európai és más országok jogalkotó hatóságai által hozott döntések nagy kihatással lehetnek a biztonságra és a faktorellátásra az egész világon.

A Haemophilia Világszövetség (WFH) megítélése szerint fennáll az elméleti lehetősége a Creutzfeldt-Jakob új variánsának a vérzékeny betegekre történő átvitelére a plazma-eredetű készítmények, illetve a szarvasmarhából származó termékek révén. Különböző, gyakran ellentmondásos forrásokból származó információk néha indokolatlan vagy igazolhatatlan riadalmat, zavart, kétséget, félelmet és bizonytalanságot keltenek.

Az egyre növekvő nyugtalanság és bizonytalanság miatt a WFH egy TSE munkacsoportot állított fel azért, hogy tagjainknak, illetve a vérzékenyek közösségének kiegyensúlyozott, megbízható és friss információval szolgáljon az új fejleményekről. A munkacsoport elemzésekkel és magyarázatokkal szolgál, hogy segítse a haemophilia közösség tagjait a különböző témák megértésében, és a megalapozott döntések meghozatalában.

A munkacsoport elnöke Dr. Bruce Evatt (CDC, USA), aki egyben a WFH alelnöke is. A munkacsoport tagjai: a WFH orvosi alelnöke, Dr. Paul Giangrande (Oxford Haemophilia Központ, Anglia), Dr. Albert Farrugia (Ausztrál Nemzeti Jogalkotó Hatóság, ANRA), Dr. Paul Brown (Nemzeti Egészségügyi Intézet, NIH, USA), Dr. Peter Jones (WFH Publikációs Bizottságának elnöke) és Brian O�Mahony, a Haemophilia Világszervezet elnöke.

A Haemophilia Világszövetség e munkacsoporton keresztül értékeli, és osztja meg tagjaival a rendelkezésre álló új információkat.

Kérjük, ne feledjék, hogy még nem volt olyan eset, mely igazolta volna, hogy a vCJ-kór vér, vagy vérkészítmény útján átvihető, és a kiterjedt vizsgálatok ellenére még nem találtak akár a variáns, akár a klasszikus Creutzfeldt-Jakob betegségben szenvedő haemophiliást.

A Haemophilia Világszövetség (WFH) 2001. február 7-i közleménye

A variáns Creutzfeldt-Jakob kór és a haemophilia:

a plazma-eredetű készítmények kockázatának értékelése

A WFH TSE munkacsoportjának nevében készítette Albert Farrugia, BSc, PhD

Forrás: WFH - Megjelent: Hemofília 2001. június, Fordította: Dr. Varga Gábor

A Creutzfeldt-Jakob kór (CJ-kór) hagyományos formája rendkívül ritka, gyorsan kifejlődő és végzetes idegrendszeri elváltozásokat okozó betegség, melyet egy prionnak nevezett újfajta fertőző ágens okoz. Az 1990-es évek közepén merült fel az a gondolat, hogy a lappangó betegséget hordozó véradók révén a betegség esetleg átvihető a vért vagy vérkészítményeket � így a donorok véréből előállított véralvadási faktorkoncentrátumokat � kapó személyekre. Az utóbbi 5-6 évben végzett széleskörű vizsgálatok nem tudták igazolni a CJ-kór hagyományos formáinak a vért, illetve plazma-készítményeket kapó személyekre történő átvitelét, így az egészségügyi dolgozók már jobban bíznak abban, hogy a CJ-kór e formáinak a vérkészítményekkel való átvitele minimális, ha egyáltalán lehetséges.

1985-ben Angliában több tejhasznú tehénnél egy új, végzetes betegség alakult ki, melyet szokatlan és agresszív viselkedés, valamint ataxia (mozgás-koordináció elvesztése) jellemzett. A tehenek boncolása a juhoknál előforduló surlókórhoz (scrapie) hasonló leleteket mutatott, és a betegséget a szarvasmarhák szivacsos agysorvadásának (BSE- Bovine Spongiform Encephalopathia) nevezték el. Az ezt követő járvány több mint 180.000 szarvasmarhát érintett Nagy-Britanniában. Bebizonyosodott, hogy a járvány kitörésének közös forrása a nagyüzemileg húsból készített étel-kiegészítők, és csontőrlemények.

1995 elején a CJ-kór új humán variánsa jelent meg Nagy-Britanniában, melyet variáns Creutzfeldt-Jakob kórnak (vCJ-kór) neveztek el. E betegeknél korai pszichiátriai és viselkedésbeli változások alakultak ki, állandó paresztéziájuk (érzési zavar, pl. bőrbizsergés, zsibbadás) és dizesztéziájuk (tapintási érzékenység romlása) volt, melyet ataxia követett. 1991 előtt mindnyájan fogyasztottak húst, így feltételezhető volt, hogy a betegség a fajok közti BSE transzmisszió eredménye. A folyamatosan gyarapodó bizonyítékok alátámasztják ezt a hipotézist.

Az egészségügyi dolgozók számára nyugtalanítóvá vált a szarvasmarha szivacsos agysorvadásának (BSE) az endogén egér- és exogén juh-modellen ezt követően végzett tanulmányok, melyek azt mutatták, hogy a betegség vér útján is átvihető. Mindezek eredményeként jelenleg a vCJ-kór döntő szerepet tölt be a vér biztonságának kérdéskörében az egész világon. A variáns CJ-kór a BSE humán megfelelőjének tekinthető. Jelen összefoglalás célja, hogy információt szolgáltasson a biológiai forrásokból származó VIII. és IX. véralvadási faktorkoncentrátumot kapó személyeket fenyegető vCJ-kór kockázatáról, különös tekintettel a kontinentális európai országokból származó olyan véradók által hordozott veszélyekre, kiknek vére a haemophilia gyógyítására szolgáló készítmények előállítása során felhasználásra kerül.

A véralvadási faktorkoncentrátumoknak a vérzékeny betegekre átvihető vCJ-kór ágensével történő megfertőződési lehetőségére két tényező gyakorol hatást:

§ A nyersanyagul szolgáló kezdő plazma fertőzöttségének mértéke (�terhelése�). Ez a vCJ-kórnak a véradó donorok körében való elterjedtségétől, valamint attól függ, hogy a vér fertőzöttsége milyen mértékben hat ki a plazma fertőzöttségére.

§ A kezdő plazma fertőzöttsége milyen mértékben kerül át a készítménybe a koncentrátum előállításának folyamata során.

Mindkét tényező tekintetében erős bizonytalanság áll fenn, mindenekelőtt azért, mert

§ Ismeretlen, hogy Nagy-Britannián kívül milyen mértékű a BSE és a vCJ-kór elterjedtsége.

§ A BSE/vCJ-kór ágens viselkedése a plazma frakcionálás folyamata során szintén ismeretlen.

Az európai donor plazmák potenciális fertőzöttsége

A vCJ-kór Európában két forrásból származó marhatermékek fogyasztásával jelenhet meg:

§ Nagy-Britanniából importált hústermékekkel,

§ BSE-vel fertőzött európai szarvasmarhából készített termékek révén.

Az Állategészségügyi Világszervezet (OIE) adatai szerint 2001. január 3-ig 11 európai ország számolt be belföldi (nem-importált) BSE esetről. Az Európai Unió Bizottságának Tudományos Operatív Bizottsága (SSC) 2000. július 6-án elfogadott véleményében az EU minden tagállamát a második vagy még magasabb szintre sorolta az ún. Globális BSE Kockázati Skáláján, azaz a BSE előfordulásának valószínűsége egyik tagállamban sem zárható ki.

Ezen összefoglaló végén található 1. számú táblázat azokat az európai országokat jelöli, melyek részt vesznek a haemophilia A és a von Willebrand betegség kezelésére szolgáló készítmények előállításához szükséges plazmák exportjában. A belföldi frakcionálók által kizárólag hazai felhasználásra készített gyógyszereket itt nem vizsgáljuk. Tekintettel a Szövetségi Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Központnak (USA FDA) az egész világon gyakorolt hatására, általánosan elfogadott, hogy az FDA által kiadott, donorra vonatkozó minden felfüggesztő-halasztó hatályú intézkedés nagy valószínűséggel hatást gyakorol az exportra irányuló készítmények beszerzésére. Januárban az FDA Tanácsadó Bizottsága annak megvitatására ült össze, hogy szükséges-e a BSE-vel fertőzött országokban élt vagy utazott véradók elfogadására, a CJ-kór kockázataira, a vCJ-kórnak humán sejtekkel, szövetekkel való átvitelére, és a sejtes és szövetalapú készítményekre vonatkozó eddigi FDA-álláspont felülvizsgálata. A Tanácsadó Bizottság megszorító intézkedéseket javasolt a Franciaországból, Portugáliából és Írországból származó véradók és szervek vonatkozásában. A Bizottság úgy döntött, hogy a BSE-esetek száma Európa más részén túl kevés ahhoz, mely igazolhatná a többi európai országgal szemben bevezetendő vérbehozatali tilalmat.

Feltételezik, hogy az európai plazmák potenciális vCJ-kór fertőzöttsége elsősorban a vCJ-kórnak a véradó populációban való elterjedtségétől függ, valamint a vCJ-kór előfordulása összefüggésben áll a BSE elterjedtségével egy adott országban. Mindkét feltételezés vitatható, mégis a fertőzöttség megítélésének egyik alapjául szolgálhat. Különösen e felfogás egy adott országban a BSE-fertőzött hústermékek fogyasztásához képest az Egyesült Királyságból importált hústermékek fogyasztása csak kis mértékben járul hozzá a vCJ-kór járvány kitöréséhez. Úgy vélik, hogy ez Franciaország kivételével védhető álláspont, mivel egy francia tudóscsoport beszámolója szerint a kérdéses időszakban Franciaország volt az Egyesült Királyságból származó szarvasmarha termékek fő importőre. Franciaország esetét külön értékeljük.

Ennek megfelelően a jelen értékelés leglényegesebb eleme az, hogy előre jelezzük azon országok BSE-járványának lehetséges mértékét, melyeknek plazmáját gyógyszerek előállítása érdekében exportálják. Ez jelenleg az alábbi országokat foglalja magában:

§ Belgium

§ Franciaország

§ Németország

§ Olaszország

Mint azt a táblázat is jelzi, Belgium, Franciaország és Németország azon országok köréhez tartozik, ahol a BSE esetek bizonyítást nyertek. Írországban és Portugáliában szintén találtak BSE eseteket, azonban innen nem exportálnak semmilyen készítményt, így ezen országok a jelenlegi értékelésben sem szerepelnek. Belgiumban és Franciaországban jelentősen növekedett a BSE esetek száma 2000-ben. A hatékony ellenőrzési rendszerek bevezetésével � melyekkel a szarvasmarhák tetemeit még az étkezési termékek céljára való felhasználását megelőzően ellenőrzik BSE-re � a kimutatott esetek száma várhatóan mindkét országban emelkedni fog a következő néhány évben.

Az ezen országokban terjedő BSE járvány nagyságának előrejelzésére érdemes Svájc esetét megvizsgálni. Bár valószínűleg a hatékony ellenőrzési rendszerek bevezetésének köszönhetően az elmúlt években az esetek növekedése volt megfigyelhető, a kimutatott klinikai esetek száma folyamatos csökkenést mutat. A járvány 1995-ben tetőzött, az első klinikai eset észlelését követő 6 évvel. Ehhez hasonló helyzet volt megfigyelhető az Egyesült Királyságban is.

2. számú táblázat

Portugáliában is hasonló tapasztalható. Amennyiben a fent jelölt országokban is ez a séma ismétlődik meg, úgy a BSE esetek számának csúcspontja Belgiumban 2002-re, Németországban pedig 2005-re várható. Mivel a hatékony ellenőrzési rendszer eddig csak egy belföldi BSE esetet mutatott ki Olaszországban, túl korai lenne bárminemű jóslásokba bocsátkozni jelen pillanatban ezen országgal kapcsolatban.

A francia helyzet jóval összetettebb, mivel az adatok szerint a járvány már 11 éve tart az országban, bár jelentős növekedést a korábbi évekhez viszonyítva csak 1998-ban figyeltek meg. Ennek alapján feltehető, hogy a BSE járvány 2003-2004 körül éri el csúcspontját Franciaországban. Nagy bizonyossággal tételezhető fel, hogy Franciaországot a III. kategóriából a IV.-be fogja átsorolni a közeljövőben az EU Bizottság Tudományos Operatív Bizottsága (SSC).

E feltételezések korlátai nyilvánvalóak. Bár az eddigi jelzések azt a feltételezést támasztják alá, hogy a fent említett országokban a járvány 2002-2005-ben éri majd el a tetőfokát, és jóval kisebb lesz az Egyesült Királyságban tapasztalhatónál. Ez utóbbi feltételezés a járvány fejlődési ütemének a vizsgált években történő megfigyelésén alapul. Ennek alapján Franciaországban várható a legnagyobb járvány. Más országokhoz viszonyítva ehhez hasonlóan a vCJ-kór előfordulása is nagyobb mértékben várható Franciaországban, mivel a franciák voltak az angol marhahús-termékek legjelentősebb fogyasztói Európában. Következésképp Franciaországban van a legnagyobb kockázata a donor-készletek vCJ-kór fertőzöttségének. A lehetséges fertőzések lényegesen kisebb számú előfordulása várható Németországban, Belgiumban és Olaszországban tekintettel arra, hogy mindkét rizikófaktor � az importált angol marhahús által, illetve a hazai BSE fertőzések által okozott vCJ-kór � alacsonyabb mértékű ezekben az országokban.

Összefoglalás

§ A világ véralvadási faktorkészítményeinek szállításában részt vevő európai országokat sújtó BSE járvány 2002-2005 előtt nem éri el a csúcspontját.

§ A BSE járvány várhatóan néhány száz vagy néhány ezer szarvasmarhát fog érinteni, szemben az Egyesült Királyságban tapasztalható több százezerrel.

§ Hatékony ellenőrzéssel jóval pontosabb képet lehet alkotni a BSE kockázatának nagyságáról Európában az elkövetkezendő években.

§ Addig is feltehető, hogy a vCJ-kórral fertőzött donorplazmák legnagyobb kockázata Franciaországból ered. A készítmények széles körének előállításában szerepet játszó, jóval jelentősebb német donorkészletek sokkal kevésbé érintettek.

A variáns Creutzfeldt-Jakob ágens eliminálása a faktorkoncentrátumok gyártása során

Az emberi TSE Gerstmann-Sträussler-Scheinker szindróma (GSSS), a surlókór kisállat modelljén, a BSE endogén egér, valamint exogén birka modelljén végzett vizsgálatok igazolták, hogy az állatok vére már a betegség kialakulása előtt fertőző volt. Fel kell tételezni, hogy a donorok vére hasonlóan fertőzőképes a vCJ-kór preklinikai fázisában. A véralvadási faktorok biztonságának döntő szempontja az, hogy a gyártási folyamat képes-e minden fertőzést eliminálni*. Nem számoltak még be olyan kísérletről mely igazolta volna, hogy a plazma frakcionálási folyamat képes eltűntetni a vérből a BSE/vCJ-kór ágensét, bár az egyre gyarapodó irodalmi adatok a TSE (Transmissible Spongiform Encephalopathia) eliminálását feltételezik.

[*A fertőzőképesség mértékének megbecsülése: A legtöbb kutató becslése az alábbi eljárások valamelyikén alapul. A fertőzött minták általában tízszeres sorozat hígítását végzik, majd az oldat fertőzőképességét vizsgálják például kísérleti állatokon. Azt az oldatot, mely az állatok felét megfertőzi, fertőzőnek tekintik. 10⁵ hígítású minta esetén, a minta fertőzőképessége 5 log lesz. A minta kezelését és vizsgálatát követően a folyamatot megismétlik. Ha a várakozások szerint a kezelt mintának kisebb a fertőző aktivitása, akkor feltételezhető, hogy ez a fertőző ágens inaktiválásának vagy eltávolításának köszönhető.]

VIII. faktor koncentrátumok

A plazma eredetű VIII. faktor koncentrátumok gyártásának első lépése a cryoprecipitáció. A humán plazma frakcionálásakor végzett szúrópróbákra alapozva három tanulmány is arról számol be, hogy, ezzel a lépéssel az endogén TSE kisállat modelljeiben a surlókór 1-2 loggal lesz kevesebb. Érdemes megjegyezni, hogy a magasabb szintű csökkenést (2 log) akkor volt tapasztalták, mikor a megfigyelést biológiai vizsgálattal végezték el, mely jóval érzékenyebb, mint az immunológiai alapú Western blot teszt. Hasonló eredmény tapasztaltak az exogén módon létrehozott surlókór, és az endogén módon előidézett GSSS esetén, melyből az a következtetés vonható le, hogy az eltérő TSE-törzsek a plazmafrakcionálás során hasonlóan viselkednek.

A fent említett országokban ion-cserélő chromatográfiával további tisztításokat végeznek a VIII. faktor koncentrátumokon, egy készítmény kivételével, melynél precipitációval végzik a tisztítást. A VIII. faktor ioncserével történő tisztítását vizsgáló két tanulmány azt igazolja, hogy az eljárás 3-6 log mértékű tisztulást eredményez az exogén surlókor esetében. A chromatográfia TSE tisztító képessége egyéb biológiai tisztító eljárások során szintén bizonyított (Foster ismertetése szerint). Ráadásul Foster arról számol be, hogy steril (0.22 ľm) filtrációval 1 log csökkenés érhető el.

A német Haemate P tisztítása során alkalmazott eljárás hatásfokát kevésbé könnyű biztonsággal meghatározni. E készítmény előállítására vonatkozó kevés irodalmi adat szerint a tisztítást glicin precipitációval végzik, mely eltávolítja a fibrinogént a precipitátumból, melyet a glicines felülúszó nátrium klorid precipitációja követ, ami koncentrálja a VIII. faktort. Nagy általánosságban azt lehet mondani, hogy a precipitáció feltehetően a precipitátumba távolítja el a TSE-t, és a cryoprecipitátum polyethylén glikol (PEG) felhasználásával történő precipitációja 2-3 loggal csökkenti a surlókór fertőzőképességét a hulladék (fibrinogén) üledékbe ürítve azt. Hasonló lépés a Haemate P gyártása során a glicin-precipitáció, mely eltávolítja a fibrinogént az üledékből, és ezáltal feltehetően hozzájárul a TSE eltávolításához.

Összefoglalás

§ A plazma derivált VIII. faktor koncentrátumok legújabb tisztítási módszerei feltételezhetően 3-6 loggal képesek csökkenteni a vCJ-kór fertőzőképességét egy adott plazma-készletben.

§ A tisztítás e foka feltehetően elegendő ahhoz, mellyel a tárgyalt európai országokból származó plazmákból készített VIII. faktor biztonságát megfelelő mértékben garantálni lehet.

§ Jelen értékelés attól függ, hogy a vCJ-kórt okozó TSE-kórokozó biokémiai tulajdonságaiban � töltés, oldódás etc. � hasonló-e a VIII. faktor tisztítása során nagymértékben eltávolítható egyéb TSE-ékhez.

IX. faktor koncentrátumok

A haemophilia B választandó kezelése IX. faktorban különösen gazdag koncentrátumok infúziója. Nagy tisztaságú IX. faktor hiányában néhány gondozó központ még prothrombin komplex koncentrátumokat (PCC-ket) alkalmaz a haemophilia B kezelésére. A IX. faktor koncentrátumok gyártási technológiája jóval egységesebb, mint a VIII. faktoré. A PCC-k tisztítására alapvetően DEAE-anion cserélő chromatográfiát alkalmaznak. Egy surlókórt vizsgáló szúrópróbán alapuló tanulmány szerint ez a lépés 3 loggal csökkenti a TSE-t a készítményben.

A fent említett országokból származó plazmákból készített IX. faktor koncentrátumokat kétféle technikával állítják elő:

§ Anion-csere és a heparin affinitás chromatográfia. Ez a TSE további 4.4 loggal való csökkentéséhez járul hozzá a PCC tisztítása során (mely a szükségszerű előzetes lépés a IX. faktor tisztításánál). A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint a TSE eliminálása így 7 loggal lehetséges.

§ Immunaffinitás chromatográfia. Ide csak egyetlen Hollandiában gyártott készítmény tartozik. Nincs rendelkezésre álló adat ezen eljárás TSE tisztító képességével kapcsolatban; azonban a VIII. faktor előállításánál alkalmazott hasonló eljárás az endogén surlókórt 4.4 loggal csökkenti. Ráadásul minimum 6 loggal járulnak a folyamathoz az affinitás chromatográfia előtti lépések, így lehetséges, hogy jelentős mennyiségben csökken a TSE a készítmények antivirális biztonsága érdekében alkalmazott 15 nm-es nanofiltráció következtében.

§ A IX. faktor koncentrátumok tisztítására alkalmazott jelenlegi módszerek feltételezhetően kb. 7 loggal képesek csökkenteni a vCJ-kór fertőzőképességét egy adott plazma-készletben.

§ A tisztítás e foka feltehetően elegendő ahhoz, mellyel a fenti európai országokból származó plazmákból készített IX. faktor biztonságát megfelelő mértékben garantálni lehet.

§ A PCC-k a vCJ-kór szempontjából feltehetően kevésbé biztonságosak, mint a tisztított IX. faktor készítmények, ezért a kezelőorvosok törekedjenek arra, hogy minden haemophilia B-ben szenvedő beteget tiszta IX. faktorral kezeljenek.

§ Mivel a koncentrátumok biztonsága jelentősen növelhető a 15 nm-es nanofiltráció alkalmazásával, e folyamatot be kellene építeni minden IX faktor tisztítási eljárásába. (Megjegyzés: a biokémiai faktorok ezt a mérést kevésbé teszik lehetővé a VIII. faktor esetében).

§ Jelen értékelés attól függ, hogy a vCJ-kórt okozó TSE-kórokozó biokémiai tulajdonságaiban � töltés, oldódás etc. � hasonló-e a IX. faktor tisztítása során nagymértékben eltávolítható egyéb TSE-hez.

§ Kérdések merülnek fel az olyan rekombináns vérzési faktorok esetében, melyek gyártása során a vCJ-kór szempontjából veszélyeztetett donorok véréből előállított humán albumint használtak fel. Jelenleg e készítmények egyike sem olyan országból származó donor plazmájából készült, ahol azonosították a vCJ-kórt.

Következtetések

A BSE járvány a plazmagyártásban jelenleg részt vállaló számos európai országban várható. Ezen országoknak a következő szempontokat kell figyelembe venniük.

§ A járvány előreláthatóan az elkövetkezendő 4-6 évben éri el a tetőfokát, és a BSE esetek száma 1-2 nagyságrenddel (tízszer-százszor) lesz kisebb, mint amilyen az Egyesült Királyságban tapasztalható volt.

§ A járványt a vCJ-kór kismértékű előfordulása kísérheti, különösen Franciaországban, ahol a donor populáció az Egyesült Királyságból importált fertőzött hústermékek fogyasztásából adódóan más országoknál jobban kitett a járványnak.

§ A vCJ-kór várható előfordulása a betegség fertőző ágensének a frakcionáláshoz felhasznált plazma-készletekben alacsony titerű megjelenéséhez vezethet.

§ A TSE-ágens tulajdonságára vonatkozó jelenlegi tudásunk alapján az állapítható meg, hogy a VIII. és IX. faktorkoncentrátumok gyártási folyamata eliminálhatja a fertőzést, feltéve, hogy a vér csak kis mértékben fertőződött.

§ Mindemellett az alábbi intézkedésekkel lehet jelenleg is elősegíteni azt, hogy a fertőzés eltűnjön, vagy az átvitel alacsony mértékűvé váljon:

� A többszörös chromatográfiás technikákkal magas fokúan tisztított VIII. faktor koncentrátumok használatával.

� A végső lépésben nanofiltrációval tisztított IX. faktorkoncentrátumok használatával.

� A IX faktorkoncentrátumok használatának előnyben részesítésével a PCC-kel szemben a kezelések során.

A haemophilia A és a von Willebrand betegség kezelésére szolgáló készítmények előállításához

szükséges plazmák exportjában részt vállaló európai országok értékelése ( 1. számú táblázat )

Ország	BSE kockázat	Megjegyzések	Készítmények	Frakcionálási módszer
Ausztria	Valószínűtlen, de nem kizárható	A BSE ausztriai valószínűsége alacsony, köszönhetően a szarvasmarha-tenyésztés jó gyakorlatának, és a BSE fertőzött országokból importált kisszámú szarvasmarhát ellenőrző különleges rendszernek.	Biotest F VIII. (Haemoctin)	anion-cserélő chromatográfia
			Baxter Immuno F VIII. (Immunate) PCC (Prothromplex-T) F IX. (Immunine)	F VIII.	anion-cserélő chromatográfia
				PCC	ion-cserélés
				F IX.	ion-cserélés és hidrofób chromatográfia
			Octapharma F VIII. (Octanate) F IX. (Octanyne)	F VIII.	ion-cserélő chromatográfia
				F IX.	ion-cserélés és affinitás chromatográfia
Svédország	Valószínűtlen, de nem kizárható	Bár az állattenyésztési gyakorlat és a húsfeldolgozási technikák nem voltak kielégítőek Svédországban az 1980-as évek elején, a BSE fertőzött országokból származó marha eredetű anyagok mennyisége elhanyagolhatóan alacsony volt.	Pharmacia-Upjohn F VIII. (Octanativ-M) F IX. (Nanotiv)	F VIII.	monoklonális antitest chromatográfia
				F IX.	ion-cserélés és heparin ligand (kötő) chromatográfia
			Baxter Immuno � lásd Ausztriánál
Belgium	Kis mértékben igazolt	A BSE megjelenése Belgiumban már bebizonyított. Az állattenyésztés alacsony színvonala és a fertőzés kockázatának kitett szarvasmarhák nagy mértékű importja valószínűsíti, hogy az esetek száma az elkövetkezendő években növekedni fog. Mivel az EU hatékony ellenőrzési rendszerét 2000. végén vezették be, ezért a BSE esetek aránya Belgiumban nagyobb lehet, mint az a jelenleg igazolt klinikai esetekből kitűnik.	Biotest � lásd Ausztriánál
Francia-ország	Kis mértékben igazolt	Franciaországban van BSE és az esetek száma nagymértékben növekedett 2000-ben. (Három vCJ-kórban szenvedő beteget is találtak Franciaországban.) A táplálási tilalom hatékony végrehajtása és a kockázatnak kitett szarvasmarha import eltörlése 1990-es évek közepéig késlekedett. Az esetek száma várhatóan folyamatosan növekedni fog a következő években. A hatékony ellenőrzési program előzetes eredményei is azt mutatják, hogy a tényleges előfordulás nagyobb, mint azt a klinikai esetek mutatják.	LFB Facteur VIII LFB PCC (Kaskadil) Facteur IX LFB	F VIII.	chromatográfia
				PCC	DEAE sephadex adszorpció, anion-cserélő chromatográfia
				F IX.	DEAE sephadex, anion-cserélő affinitás chromatográfia
Német-ország	Kis mértékben igazolt	Az SSC értékelés megjelenése óta Németországban is beszámoltak BSE esetről, melyet a nem megfelelő állattenyésztés és a fertőzés kockázatának kitett szarvasmarhák �melyek közül néhány Angliából származó BSE-ben már megbetegedett� nagyarányú importja alapján az SSC előre jelzett. A közelmúltban bevezetett hatékony ellenőrzési rendszerrel várhatóan még több esetre derül fény.	Biotest, Baxter Immuno, Octapharma � lásd Ausztria
			Aventis F VIII. (Haemate-P, Beriate-P) PCC (Beriplex P/N, F IX. HS) F IX. (Berinin-P= Berinin-HS)	F VIII.	Haemate-P	Többszörös precipitáció
					Beriate-P	Ion-cserélés
				PCC		DEAE sephadex
				F IX.		DEAE sephadex, heparin affinitás chromatográfia
Olasz- ország	Kis mértékben igazolt	Bár belföldi BSE esetet 2001. január közepéig még nem találtak, az SCC erősen valószínűsíti, hogy a BSE jelen van Olaszországban, melyet a hatékony ellenőrzések jelenlegi vizsgálatai egy esetben a közelmúltban meg is erősítettek. E feltételezéseknek alapja a kockázatnak kitett szarvasmarhák komoly importja �melyet 1994-ben importált két marha esete is mutat�, valamint a megfelelő állattenyésztési gyakorlat késedelmes bevezetése.	ISI F VIII. (Emoclot) F IX. (Aimafix D.I.)	F VIII.	ion-cserélő chromatográfia
				F IX.	ion-cserélő chromatográfia