|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Módosítva: 2009.09.04. Inhibitor-képződés |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Magyar Hemofília
Egyesület Vezetőség: Dr. Varga Gábor elnök Futács Adrienn ifjúsági vezető Tóth Attila ifjúsági vezető E-mail cím: mhe@mhe.hu Honlap: http://www.mhe.hu/ Levelezési cím: 1538 Budapest, Pf. 529 Telefon: 06-30-570-4804 Újság: Vérzékenyek Lapja Bankszámlaszám: 11707024-20272630-00000000 Adószám: |
A Haemophilia Világszövetség sevillai konferenciájának az inhibitor-képződésre vonatkozó hírei Dr. Jeanne M. Lusher VIII. faktor inhibitorok a rekombináns készítményeknél: prospektív klinikai vizsgálatok összegzése Division of Hematology-Oncology, Children�s Hospital of Michigan, and Wayne State University School of Medicine Forrás: Haematologica (Journal of Hematology) Vol. 85, Supl. 10, 2000. nov., p. 2-6., Megjelent: Hemofília 2003. március, Fordította: Dr. Varga Gábor Kivonat Háttér és célok Az 1980-as évek végén a hepatitisszel szembeni biztonságra fókuszáló rövid ideig tartó vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a nagytisztaságú, vírusgyengített plazma-eredetű VIII. faktorkészítményeknél a vártnál nagyobb arányban alakul ki inhibitor a korábban nem kezelt betegek körében. Ezért mindegyik rekombináns VIII. faktorkészítmény engedélyezését megelőző klinikai vizsgálatban előírták, hogy bizonyos időközönként el kell végezni az inhibitor-kialakulás prospektív értékelését, annak eldöntése érdekében, hogy a rekombináns VIII. faktorokkal való kezelés nagyobb inhibitor incidenciát okoz-e. Elgondolások és módszerek Áttekintettük és analizáltuk a rekombináns VIII. faktorokra vonatkozó vizsgálatokat az inhibitor-kialakulás, a betegek demográfiai helyzete és a betegcsoportban aktuálisan tapasztalható inhibitor gyakoriság szerint. Eredmények A teljes hosszúságú, ill. a B-domain mentes rekombináns VIII. faktorkészítmények prospektív vizsgálatában a korábban nem kezelt súlyos A-haemophiliások között a VIII. faktor inhibitor arány 28,3% és 30,6% közt mozgott. Az inhibitorok nagy része tranzitórius volt, tehát eltűnt, miután a beteg rekombináns VIII. faktorral epizodikus (�on demand�) kezelést kapott, más betegek pedig reagáltak a kizárólag rekombináns VIII. faktorral végzett immuntolerancia kezelésre. Ennek ellenére azonban sokan mások inhibitorosak maradtak. Beigazolódott, hogy az inhibitorok kialakulásában genetikai okok (rejtett génhiba, népcsoporthoz való tartozás) játszanak szerepet. Szemben a korábban nem kezelt betegcsoportban tapasztaltakkal, a korábban már kezelt betegcsoportban csupán vizsgálatonként 0-1 betegnél fejlődött ki inhibitor. Magyarázat és következtetések Bár a rekombináns VIII. faktorkészítményeket kapó korábban nem kezelt betegek körében végzett prospektív klinikai vizsgálatok szerint az inhibitoros betegek aránya a rekombináns VIII. faktorral magas, de a plazma-derivált VIII. faktorok vizsgálatai is nagyon hasonló eredményeket mutatnak. A rekombináns VIII. faktort kapó korábban kezelt betegeknél azonban alig fejlődött ki inhibitor. A vizsgált rekombináns VIII. faktorok egyike sem bizonyult immunogenikusabbnak a plazma-derivált VIII. faktorkészítményeknél. Mikor a nagytisztaságú, vírusgyengített plazma-derivált VIII. faktorkoncentrátumokat az 1980-as évek végén bevezették, felmerült, hogy a molekulán végzett módosítások esetleg immunogenikusabbá teszik a VIII. faktort, ezért elsősorban a hepatitisszel szembeni biztonságra összpontosító vizsgálatokban részt vevő, korábban nem kezelt betegeknél inhibitor vizsgálatokat is végeztek. Mivel e rövid-időtartamú vizsgálatok főként a biztonság értékelésére irányultak, rendszerint csak néhány inhibitor-vizsgálatot végeztek féléves időközönként, így meglepő volt, mikor az egyik korai prospektív vizsgálat magas inhibitoros arányt mutatott a korábban nem kezelt betegeknél. Vártnál magasabb inhibitor kialakulási arányról számoltak be más gyermekkorú betegcsoportokban is. Ezért, mikor a rekombináns VIII. faktorkészítményeket kifejlesztették 1987-88-ban, a gyógyszer engedélyezését megelőző klinikai vizsgálatokban háromhavonkénti � vagy ha az inhibitor jelenléte klinikailag feltételezhető volt, akkor még gyakoribb � inhibitor-vizsgálatokat is előírtak. Elgondolások és módszerek Áttanulmányoztuk a jelenleg forgalomban lévő minden rekombináns VIII. faktorkoncentrátumnál (Bayer: Kogenate, Baxter: Recombinate, Genetics Institute: ReFacto, Bayer: Kogenate FS) elvégzett prospektív klinikai vizsgálatok inhibitor-eredményeit. A felsorolt első két készítmény vizsgálata már befejeződött, míg a ReFacto és a Kogenate FS vizsgálat adatainak pontosítása még tart. Felvázoltuk a demográfiai � és ahol lehetett a genetikai � tényezőket is minden egyes csoportban, a szerint, hogy kiknél alakult ki, illetve nem alakult ki inhibitor. Az alacsony, illetve a magas titerű inhibitorokat, a tranziens inhibitorokat, valamint az aktuális inhibitor prevalenciát szintén vizsgáltuk mindegyik csoportban. Korábban nem kezelt, első generációs (teljes hosszúságú) rekombináns VIII. faktorkészítményeket kapó betegek körében végzett prospektív klinikai vizsgálatok eredményei A Kogenate-tet kapó, korábban nem kezelt betegekre vonatkozó vizsgálat eredményei A Bayer cég a Kogenate készítménnyel 1989 januárjában kezdte meg az első rekombináns VIII. faktor vizsgálatát a korábban nem kezelt betegeknél. Ebbe az első multinacionális, multicentrikus vizsgálatba nem csak az addig nem kezelt súlyos A-haemphiliásokat (FVIII<2%), hanem néhány középsúlyos (FVIII: 2-5%) és enyhe fokú (>5%) vérzékenyt is bevettek. A vizsgálatba 1989. január és 1992. április között 101 pácienst vontak be, kezeltek és értékeltek. A 101-ből 64 fő volt súlyos A-haemophiliás. Mindegyik beteg kizárólag a vizsgált készítményt (Kogenate) kapta, vagy a vérzés megállítására vagy/és profilaxisként. Minden betegnél háromhavonta � vagy ha az inhibitor jelenléte klinikai okokból feltételezhető volt, akkor még gyakrabban � végeztek inhibitor-vizsgálatot. A vizsgált csoportban 92 fehérbőrű vagy egyéb, valamint 9 fekete bőrű beteg volt. A 64 korábban nem kezelt súlyos A-haemophiliás betegek közül 19-nél (29,7%) fejlődött ki inhibitor. A vizsgálat alatt 101 betegből 21-nél (20,8%) fejlődött ki inhibitor medián 9 expozíciós nap (exp. n.) után (tartomány: 3-51 exp. n.). 21 inhibitoros betegből 19 volt súlyos és 2 középsúlyos vérzékeny. A 19-ből 10-nek magas titerű (>10 Bethesda egység, B. E.), 9-nek alacsony titerű (<10 B. E.) inhibitora volt. 8 esetben az inhibitor tranzitóriusnak bizonyult, tehát eltűnt, miután a beteg epizodikus (�on demand�) kezelést kapott Kogenate-tel. A vizsgálat időtartama alatt 8 inhibitoros betegnél kezdtek immuntolerancia kezelést (ITT) kizárólag Kogenate-tel, ebből 5 esetben a kezelés sikeres volt, míg 2 esetben az ITT eltartott a vizsgálat lezárásáig. A vizsgálat végső befejezésekor 101-ből 8 betegnek (7,9%) volt még mindig inhibitora, ebből 6-nak magas, 2-nek pedig alacsony titerű. A csoport 9 fekete bőrű gyermeke közül 4-nél fejlődött ki � mindegyik esetben magas titerű � inhibitor. A Recombinate-tet kapó, korábban nem kezelt betegekre vonatkozó vizsgálat eredményei A Baxter cég 1990 júliusában kezdte el a Recombinate vizsgálatát a korábban még nem kezelt vérzékenyek körében, a felvételt �92 márciusában, a vizsgálatot pedig 1993 márciusában zárták le. Ebbe csak súlyos, addig nem kezelt haemophiliást vontak be, egyéb tekintetben azonban a Recombinate vizsgálati módszere nagyon hasonló volt a Kogenate-éhez. A 72 kezelt és kiértékelt korábban nem kezelt betegből 22-nél (31%) alakult ki inhibitor, átlagban 10 expozíciós napot követően. 9-nél magas titerű (>5 B. E.), 13-nál alacsony titerű (£5 B. E.) inhibitor fejlődött ki; 12 esetben az inhibitor tranziens volt, melyből 7 betegnél epizodikus kezeléssel, 5 betegnél pedig rendszeres (heti kétszeri) Recombinate infúzióval az inhibitor eltűnt. Ebben a csoportban 6 beteg maradt high-responder, náluk kizárólag Recombinate-tel immuntolerancia kezelést kezdtek, melyből csupán 1 vált inhibitor-mentessé a vizsgálat végére. A Recombinate-tet kapó, korábban nem kezelt 72 beteg közül 9 volt fekete bőrű gyermek, és a 9-ből 5-nél (55%) alakult ki inhibitor, de mindegyik esetben alacsony titerű. Ezzel szemben a fehérbőrűek, és az egyéb származásúak esetében 63-ból csak 17-nél (27,4%) fejlődött ki inhibitor. A rekombináns VIII. faktort kapó, korábban nem kezelt francia betegek vizsgálati eredményei 1993 és 1996 között egy rekombináns VIII. faktorral kezelt francia csoportot vizsgáltak. 52 korábban nem kezelt súlyos vérzékenyt (FVIII<1%) vontak be és értékeltek ki. 50-en kizárólag Kogenate-tet, 2-en pedig Recombinate-tet kaptak. Az 52 páciensből 15-nél (28,8%) alakult ki inhibitor, 5 esetben alacsony titerű (<10 B. E.), 10 esetben pedig magas titerű (>10 B. E.). 5 betegnél volt az inhibitor tranzitórius. A 44 fehérbőrű gyermek közül 11-nél, a 6 arab közül 2-nél, a 3 fekete bőrű gyermek közül pedig 2-nél fejlődött ki inhibitor. Azok közül, akiknél inverzió mutáció történt, 20-ból 9-en (45%) lettek inhibitorosak, míg ez az arány csupán 18% volt azoknál, akiknél nem volt inverzió mutáció. Korábban nem kezelt, második generációs rekombináns VIII. faktorkészítményeket kapó betegek körében végzett prospektív klinikai vizsgálatok eredményei A B-domain mentes rekombináns VIII. faktort (ReFacto) kapó korábban nem kezelt betegekre vonatkozó vizsgálat eredményei 1994-ben rekombináns SQ (ReFacto) készítménnyel egy multicentrikus, multinacionális prospektív klinikai vizsgálatot kezdtek a korábban nem kezelt vérzékenyek között. A betegeket 1994 októbere és 1996 közt vonták be. Ebben a vizsgálatban korábban nem kezelt 101 beteg vett részt, akiket ReFacto-val kezeltek, majd az eredményeket kiértékelték. E faktorkoncentrátum nem csak annyiban különbözik a Kogenate-től és a Recombinate-től, hogy ennél a rekombináns VIII. faktor B-domain mentes, hanem abban is, hogy ezt a készítményt nem humán szérum albuminnal stabilizálják. A vizsgálat négy éve után a betegek 30%-ánál fejlődött ki inhibitor (101-ből 30-an súlyos vérzékenyek voltak). 11 inhibitoros betegnél az inhibitor titer ³ 10 B. E., 5-nél 5-10 B. E. és 14-nél <5 B. E. volt. 17 beteg közül, akiknél rekombináns SQ faktorral immuntolerancia kezelést kezdtek, 15-nél sikerült az inhibitor titert redukálni, olyannyira, hogy a 15-ből 9-nél a Bethesda-teszt az időközbeni adatelemzés idejére negatív lett. További 6, �on demand� kezelést kapó betegnél spontán eltűnt az inhibitor. 15 beteg maradt inhibitoros (a 15-ből 9-nek eredetileg >10 B. E. titerű inhibitora volt, míg a többi 6-nak <5 B. E.). Így a csoportban az inhibitor prevalencia 15% volt (15/101) vagy immuntolerancia kezeléssel, vagy anélkül. A teljes, 30 fős inhibitoros betegcsoportban medián 12 expozíciós nap után (tartomány: 3-49 exp. nap) volt az inhibitor detektálható. A magas titerű betegeknél (³5 B. E.) hamarább, átlagban 9 expozíciós nap után (tartomány: 1-34 exp. nap). Az időszakos adatelemzés időpontjában az expozíciós napok medián száma mindegyik beteg esetében 55 volt. Albumin helyett szacharózzal stabilizált második generációs rekombináns VIII. faktort kapó (Kogenate FS), korábban nem, vagy csak minimális mértékben kezelt betegek vizsgálati eredményei 1997 októbere és 1999. április 30-a között 62 súlyos (<2% FVIII) A-haemophiliás gyermek- és kiskorú beteget vontak be egy prospektív, multicentrikus, multinacionális vizsgálatba, azzal a céllal, hogy tanulmányozzák a humán albumin helyett szacharózzal stabilizált második generációs rekombináns VIII. faktor (rFVIII-FS, Kogenate FS) biztonsági és hatékonysági paramétereit. A 62 beteg közül korábban 38-an semmilyen, 24-en pedig csak minimális (<4 exp. nap. rFVIII.-ral) kezelést kaptak. A minimális kezelést kapó csoportban korábban 1 beteg plazma-derivált, míg 23 kizárólag rekombináns VIII. faktort kapott. A Nijmegen-féle Bethesda-teszt szerint mindegyik beteg inhibitor-mentes volt a vizsgálat megkezdésekor. Már a vizsgálat kezdetétől mindegyik beteg kizárólag szacharózzal stabilizált rekombináns VIII. faktort kapott, vagy vérzés esetére, vagy prophylaxisként. Az első 20 expozíciós napban (vagy 3 hónapban, függően attól, hogy melyik jött korábban) 3-4 expozíciós naponként; a 21. és 50. expozíciós nap között (vagy 3 havonként, függően attól, hogy melyik történt korábban) 10 expozíciós naponként; majd azt követően háromhavonként inhibitor-tesztet végeztek a betegeknél. 1999 augusztusáig 62 beteg közül 61-et kezeltek szacharózzal stabilizált rekombináns VIII. faktorral, és 8-nál fejlődött ki inhibitor a 2-15 expozíciós napot követően (medián 7 exp. nap). Az 5 amerikai inhibitoros beteg közül 2 volt afro-amerikai (a csoportban összesen 5 afro-amerikai volt). A 8 inhibitoros betegből 5-nél (mindnyájan amerikaiak) alakult ki magas titerű inhibitor (16, 23, 109, 249 és 271 B. E. szinttel), míg 3-nál (mindnyájan európaiak) alacsony titerű inhibitor (1,25, 1,9 és 4,0 B. E. szinttel). Jóllehet, ebben a csoportban sok betegnél még fennáll az inhibitor-kialakulás kockázata az aránylag kevés expozíciós napok száma miatt (29 betegnél az expozíciós napok száma kevesebb 10-nél). Korábban már kezelt betegek körében végzett, rekombináns VIII. faktorkészítményekre vonatkozó prospektív klinikai vizsgálatok eredményei Két (teljes) rekombináns VIII. faktorra (Kogenate és Recombinate) és egy B-domain mentes rekombináns faktorra (ReFacto) végeztek prospektív klinikai vizsgálatot korábban már kezelt betegek körében. A Kogenate-vizsgálatban kizárólag Kogenate-tet kapó 58 beteget tanulmányoztak egy nemzetközi, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban több mint 5 évig. Az 58-ból 54 beteg súlyos (<2% FVIII.) és 4 középsúlyos (FVIII 2-5%) A-haemophiliás volt. A betegek megfigyelése medián 4,7 évig tartott, és a betegek 17 922 Kogenate infúziót kaptak. Nem számoltak be de novo VIII. faktor inhibitor kialakulásról. A Recombinate-vizsgálatban 1-5,7 évig (medián 3,7 év) kizárólag Recombinate-tel kezelt 69 súlyos (67 fő) vagy középsúlyos (2 fő) A-haemophiliást tanulmányoztak. Összesen 17 700 infúzió történt. Senkinél nem alakult ki inhibitor. A ReFacto-vizsgálatban (B-domain mentes rekombináns VIII. faktor) a 113 korábban kezelt betegből csupán 1-nél alakult ki inhibitor 93 expozíciós napot, és 36 hónapot követően 12,6 B. E. inhibitor-szinttel. E négy évig tartó vizsgálatban a betegek 38 826 ReFacto infúziót kaptak több mint 30 740 expozíciós nap alatt. Az utóbbi években végzett vizsgálatok azt emelik ki, hogy bizonyos örökletes tényezők játszanak fontos szerepet az inhibitor kialakulásában (a VIII. faktor gén bizonyos hibái, melyek zavart okoznak a VIII. faktor bioszintézisében, a betegek származása, öröklött hajlamai), és genetikai okokból az inhibitorok kialakulására hajlamos legtöbb betegnél az inhibitorok már a betegek korai életszakaszában kifejlődnek aránylag kevés VIII. faktor expozíciót követően. Ezen okból a Thrombózis és Haemosztázis Nemzetközi Társaság (ISTH) VIII. és IX. faktor albizottsága azt javasolta, hogy a nagy mennyiségű készítményt kapó korábban már kezelt betegek esetében (sokkal inkább, mint a még nem kezelteknél) annak alapján és figyelembe vételével kell egy új készítmény alkalmazása felől határozni, hogy az milyen mértékben immunogenikus. Sem a már kezelt, sem pedig a korábban még nem kezelt betegcsoportban egyik rekombináns VIII. faktorkészítmény sem bizonyult immunogenikusabbnak mint más készítmény. A Haemophilia Világszövetség Sevillai Konferenciájának előadásai, 2002. május Megjelent: Hemofília 2002. október, Fordította: Dr.Varga Gábor Az inhibitor incidenciája a korábban nem kezelt A- és B-haemophiliás betegeknél W. Kreuz, G. Auerswald, U. Budde, H. Lenk, H. J. Klose és a GTH kutatócsoport A német, a svájci és az osztrák Thrombózis és Haemostasis Társaság gyermekgyógyászati csoportja (GTH) 1993-ban prospektív, multicentrikus vizsgálatot kezdett a korábban nem kezelt A- és B-haemophiliásoknál kialakuló inhibitorok megfigyelése érdekében. A protokoll pontos inhibitor tesztet, az inhibitorok kialakulásával összefüggő mutáció típusának vizsgálatát, a koncentrátum típusának és a terápiás módszer dokumentálását, stb. írta elő. Mostanáig 204 beteget vontunk be a vizsgálatba, melyből 149-en kaptak kezelést (122 A- és 27 B-haemophiliás). A 122 A-haemophiliásból 30-nál fejlődött inhibitor [14 fő esetében magas titerű (> 5 BU); 14 esetében alacsony titerű (> 0.6-5 BU); 2 betegnél tranziens] 12 expozíciós napot követően átlagban (intervallum: 1-56) 0,9 éves korban. Inhibitorok kialakulás főként a súlyos A-haemophiliás betegeknél volt megfigyelhető (33,8%). A rekombináns készítményekkel kezelt, 1 % alatti VIII. faktorszintű betegeknél (42%) az inhibitor aránya nagyobb volt, mint a plazma-derivált faktorral kezelteknél (26%). Mindkét csoportban az inhibitoros betegek expozíciós státusza közt nem volt lényegi különbség. A 16 súlyos B-haemophiliás beteg közül 2-nél alakult ki inhibitor (10,5%). Az adatok megerősítése érdekében korábban nem kezelt még több beteget kell bevonni és nyomon követni. A többi paramétert (a mutáció típusa, terápiás módszer, stb.) további értékelést és az inhibitorok kialakulásával történő összehasonlítást kíván. Az inhibitor kialakulással összefüggő tényezők M. Morado, A. Villar, V. Jimenez, F. Hernandez-Navarro (Madrid) Az inhibitorok kialakulását a fő szöveti antigén komplex tulajdonságaival (az MHC-val), a génmutáció típusával és a faktorral hozzák kapcsolatba. Vizsgálatunk célja az inhibitorok megjelenésével összefüggésbe hozható, vagy arra hatást gyakorló tényezők elemzése. 1988 januárja és 2000 decembere közt született inhibitoros súlyos haemophiliásokat két csoportra osztottuk attól függően, hogy plazma-eredetű, vagy rekombináns koncentrátumokat kaptak. Intron 22 inverzió vizsgálatát és automatikus szekvencinációt végeztünk. Mindegyik csoportnál elemeztük a kezelésre (Bonn-protokol) adott választ. A 12 évesnél fiatalabb haemophiliás betegek közül 69-ből 16-nál (26%) alakult ki inhibitor (14 high-responder, 1 low-responder). Bár az inhibitorok kialakulásának gyakorisága nagyobb volt a plazma-derivált készítménnyel kezelt betegeknél (27%), mint a rekombináns készítménnyel kezelteknél (20%), de ez nem jelentett szignifikáns differenciát. Az inhibitorok 20 hónap után jelentek meg a rekombináns csoportban, és 17 hónap elteltével a plazma-eredetű csoportban. A génmutáció fontos szerepet játszik abban, hogy az inhibitor milyen életkorban fejlődik ki: korábban fejlődik ki az inhibitor azoknál, akinél nagy deléció áll fenn, és később azoknál, akiknél pontmutáció történt (9 hónap vs. 37 hónap). Az immuntolerancia kezelés eredményessége a mutáció típusától (az intron 22 inverzió összes esetében sikertelen, míg eredményes az összes pontmutációs esetben) és a beteg életkorától függ (sikertelen a fiatalabbaknál), és nem függ a faktor típusától. A vizsgálatunkban az inhibitor gyakorisága hasonló volt a korábbi publikációk adataihoz, és független volt a faktor típusától. Az inhibitor kialakulására és a kezelésre adott válasz elsősorban a génmutáció típusától függ (intron 22 inverzió), mely az inhibitor korai megjelenését is maga után vonja. Az inhibitor incidencia eltérései az alkalmazott készítmények függvényében J. Wight and S. Paisley (Sheffield) Az orvosi beszámolók szerint az inhibitorok előfordulási gyakorisága 0 és 52% közt váltakozik, függően az eltérő inhibitor meghatározásoktól és a tesztelés gyakoriságától. Azt vizsgáltuk, hogy bizonyos VIII. faktor készítmények, nevezetesen a rekombináns VIII. faktorok immungenikus hatása nagyobb-e a többi készítménynél? Szisztematikusan átnéztük az eddig publikált szakirodalmat, ideértve a prevalenciára vonatkozó beszámolókat, és az inhibitor incidenciájára irányuló vizsgálatokat. Különös figyelmet szenteltünk a kizárólag egy készítményt kapó korábban nem kezelt betegek vizsgálataira. Ahol csak lehetett meghatároztuk az inhibitor kialakulásának kumulatív kockázatát. Lineáris regressziós analízist végeztünk az inhibitorok kialakulásával összefüggésbe hozható tényezők meghatározására. 18 beszámolóban 3,6-27%-os prevalenciát közöltek. A négy legnagyobb vizsgálatban 5-7%-ról számoltak be. 31 közleményben (20 korábban nem kezelt beteg vizsgálata) számoltak be az incidenciáról. 13 esetben volt lehetséges meghatározni az inhibitor kialakulás kumulatív kockázatát, mely 0%-tól 38,7%-ig terjedt. A kizárólag egyféle plazma-derivált készítménnyel kezelt high-responder betegeknél az inhibitor kumulatív kockázata 1,05% volt, mely lényegesen kisebb, mint a többféle plazma-eredetű készítménnyel kezelt betegek esetében (21,75%), vagy az egyféle rekombináns készítménnyel kezelteknél (14,93%), még úgy is, ha figyelembe vesszük a vérzékenység súlyosságának eltéréseit, a vizsgálatok nagyságát és a tesztelések gyakoriságát. Az inhibitorok kialakulásának gyakorisága lényegesen kisebb az egyféle plazma-eredetű készítménnyel kezelt betegek esetében. A plazma-eredetű VIII. faktorról rekombinánsra állított betegek inhibitor kockázatának értékelése M. Vicariot, A. M. Berthier, P. Beurrier, A. Borel-Derlon, B. Coatmelec, B. Fimbel, E. Fressinaud, P. Gautier, C. Guerois, C. L. E. Niger, L. Macchi, M. Pommereuil, M. Trossaert A retrospektív vizsgálatunk célja a VIII. faktor inhibitor kockázatának és az anamnesztikus válasz értékelése a rekombináns VIII. faktorra (Recombinate) átállított, korábban plazma-eredetű VIII. faktorral kezelt betegek esetében. 106 súlyos A-haemophiliában (FVIII < 1%) szenvedő, plazmatikus készítményről rekombináns VIII. faktorra átállított beteget vizsgáltunk. 12 betegnél (11%) alakult ki inhibitor a plazma-derivált faktorral történő kezelés alatt. A kumulatív expozíciós napok száma átlag 30 volt (8-101). A kezdeti inhibitor titer átlagban 10.5 BU volt (1-57), a maximum titer átlagban 37 BU (1,5-250) volt. A 12 inhibitoros beteg közül 9-nél végeztünk immuntolerancia kezelést, 5 esetben plazma-derivált készítménnyel, 4 esetben pedig Recombinate-tel. Az inhibitor mindegyik esetben eltűnt. A rekombináns készítményre átállított betegeknél az immuntolerancia kezelést követően nem alakult ki inhibitor. Az immuntolerancia kezelést nem kapó három beteg közül kettőnek alacsony titerű inhibitora volt, ők on-demand kezelést kaptak. A plazma-derivált faktorral kezelt harmadik betegnél 100 kumulatív expozíciós nap után alakult ki inhibitor (3 BU), és a rekombináns VIII. faktorra történő átállítást követően 15 kumulatív expozíciós nap elteltével az inhibitor szint 158 BU-ra emelkedett. A többi 94 betegnél nem alakult ki inhibitor a Recombinate VIII. faktorra történő átállítást követően. A rekombináns készítményre történő átállítás nem idézett elő sem inhibitor kialakulást, sem anamnesztikus választ a csoportban vizsgált betegeknél. Az inhibitorok kialakulása a folyamatos infúzióval kezelt betegeknél C. Hermans, T. Thyn Yee, D. Perry and C. Lee (Brüsszel, London) A folyamatos infúzó (FI) hatékony alternatívája a hagyományos kezelésnek a haemophiliás betegek ellátásában. Alig néhány adat áll rendelkezésre az inhibitorok kialakulásáról a folyamatos infúzióval kezelt betegeknél. A jelenlegi vizsgálat 74 esetben analizálta az inhibitorok kialakulását folyamatos infúzós kezeléskor. A vizsgálatban 62 beteg vett részt (54 A-haemophiliás beteg, melyből súlyos (34), középsúlyos (3), enyhe (17); és 8 B-haemophiliás beteg, melyből súlyos (5), enyhe (3). A betegek átlag életkora 44 év volt (6-84 év). Senkinél nem állt fenn inhibitor. A folyamatos infúzióra gyógyászati (n=23) vagy műtéti célból (n=51) került sor. A betegek monoklonális antitesttel tisztított készítményt (n=48), rekombináns VIII. faktorkoncentrátumot (n=17), plazma-derivált készítményt (n=3) vagy rekombináns IX. faktorkoncentrátumot (n=6) kaptak. A folyamatos infúziót követően a 62 betegből 5-nél (négy enyhe fokú és egy súlyos vérzékenységben szenvedő páciensnél) alakult ki inhibitor, melyből 2 low-responder és 3 high-responder (> 10 BU) volt. Logikai regressziós teszttel az alábbi tényezők voltak összefüggésbe hozhatók egymástól függetlenül az inhibitorok kialakulásával: a vérzékenység súlyossága, a folyamatos infúzió előtt alkalmazott kezelési mód, a folyamatos infúzió, a koncentrátum típusa, a folyamatos infúzió alkalmazásakor a koncentrátum megváltoztatása. Egyedül a haemophilia súlyossági foka bizonyult az inhibitor kifejlődésében meghatározó tényezőnek. A folyamatos infúzióval kezelt enyhén súlyos betegek 1/4-énél (4/17) alakult ki inhibitor. Az inhibitor kialakulása elsősorban a vérzékenység súlyosságával, s nem pedig a kezelési móddal állt összefüggésben. Feltehetően a szokatlanul nagy dózisú VIII. faktor beadása magyarázza a folyamatos infúzióval kezelt enyhén súlyos vérzékenyeknél nagy arányban kialakuló inhibitorok megjelenését. Rekombináns kontra inhibitor (kivonatok) Megjelent: Hemofília 2002. március, Fordította és összeállította: Dr. Varga Gábor Prof. Dr. Losonczy Hajna: A hemofília kezelésének és gyógyításának perspektívái a következő évezredben �A közepes tisztaságú készítmények használatánál 15-20% körüli inhibitor képződést írtak le, mely nagy problémát jelent a kezelésben. Mikor azonban ezt a nagy tisztaságú és a rekombináns készítmények által okozott inhibitor képződéssel összehasonlították (azzal a gyanúval, hogy az utóbbiak mellett sokkal gyakoribb az inhibitor képződés), akkor derült ki, hogy alapos és rendszeres vizsgálattal a közepesen tisztított készítmények mellett is nagyobb ez a szám, 28-52%. Az inhibitorok egy része azonban alacsony titerű és hamar kimeríthető. Így általában 20 % körüli inhibitor képződéssel számolnak a súlyos hemofíliások között.� (POTE I. sz. Belklinika; Megjelent: Hemofília 2000. február) Brian O�Mahony: A plazma eredetű és a biotechnikai készítmények: a haemophilia kezelés jövője �A rekombináns készítményeket vonakodva alkalmazták az 1990-es évek közepén, mivel attól féltek, hogy a készítmények alkalmazása miatt jóval nagyobb lesz az inhibitor-képződés. Mára kiderült azonban, hogy a rekombináns VIII. faktor miatt bekövetkező inhibitor-képződés a nagy tisztaságú plazma-eredetű VIII. faktorkoncentrátumokéhoz hasonló arányban fordul elő. A kérdés megnyugtató lezárása is hozzájárult a rekombináns készítmények elterjedéséhez.� (A WFH elnöke, Forrás: WFH Occasional Papers, 1999. június, Megjelent: Hemofília 2000. november) R. Ljung és társai: Haemophiliás gyermekek kezelése Európában: 16 ország 20 központjának felmérése �A néhány éve engedélyezett rekombináns VIII. faktor, illetve mostanában megjelent rekombináns IX. faktor használata jelentősen nő a legtöbb európai országban. A rekombináns VIII. faktor bevezetése vitát indított el azzal kapcsolatban, hogy milyen hatást gyakorol az inhibitor-képződésre az e készítményre való átállás. ... Az újonnan diagnosztizált súlyos A-típusú haemophiliás gyermekek kezelésének megválasztására vonatkozó kérdésnél egy kivétellel minden központban előnyben részesítették a rekombináns készítmények alkalmazását.� (Szerzők: R. Ljung (Malmö); S. Aronis-Vournas (Athén); K. Kurnik-Auberger (München); M. Van Den Berg (Utrecht); H. Chambost (Marseille); S. Claeyssens (Toulouse); C. Van Geet (Leuven); A. Glomstein (Oslo); I. Hann (London); F. Hill (Birmingham); R. Kobelt (Bern); W. Kreuz (Frankfurt); G. Mancuso (Palermo); W. Muntean (Graz); P. Petrini (Stockholm); L. Rosado (Lisszabon); E. Scheibel (Koppenhága); M. Siimes (Helsinki); O. Smith (Dublin); J. Tusell (Barcelona); Forrás: Haemophilia (2000), 6, 619-624; Hemofília 2001. december) Prof. I. Scharrer és H. J. Ehrlich: Nincs bizonyíték arra, hogy a plazma-derivált VIII. faktor készítményekről a rekombinánsra történő átállás növelné az inhibitor-képződés előfordulási gyakoriságát �Új inhibitor kialakulása ritka a plazma-derivált VIII. faktor készítményről rekombináns VIII. faktorra átállított korábban már kezelt betegeknél. A klinikai tanulmányokban korábban publikált adatok alapján e VIII. faktorkészítmények közti váltás feltehetően nem vált ki inhibitor-képződést. ... Az új inhibitorok kifejlődése rendkívül ritka a korábban már kezelt, majd rekombináns készítményre átállított betegeknél. Ezen adatok összhangban vannak a fent áttekintett korábban publikált bizonyítékokkal, mely szerint valószínűtlen, hogy a VIII. faktorkészítmény váltása elősegítené az inhibitorok kialakulását. A jelenleg rendelkezésre álló adatok azt igazolják, hogy a korábban kezelt betegeknél klinikailag indokolt faktorpótlás esetén biztonságosan folytatható a rekombináns VIII. faktorokkal történő kezelés. Bár az inhibitorok száma növekedhet, vagy visszatérhet a rekombináns készítményre átállított betegeknél, de ennek előfordulási gyakorisága minimális, és úgy tűnik, nem nagyobb, mint a spontán, tehát a készítményváltás nélküli inhibitor-képződés esetében. Így olyan más tényezők játszhatnak közre az ilyen betegeknél, melyek még további alapos vizsgálatokat igényelnek.� (Egyetemi Kórház, Frankfurt; Forrás: Haemophilia Vol. 7., No. 4; 2001. július, Megjelent: Hemofília 2001. december) E. P. Mauser-Bunschoten és tsai: A VIII. faktorkészítmények tisztasága, és az inhibitorok előfordulási gyakorisága közötti összefüggés a korábban nem kezelt A-haemophiliás betegeknél �Összefoglalás: Létezik egy olyan elmélet, mely szerint az ultratiszta faktorkészítmények fokozott veszélyt jelentenek az inhibitor-képződés szempontjából a vérzékeny betegekre. Az inhibitorok előfordulási gyakoriságának szempontjából hasonlítottunk össze kezdettől fogva cryoprecipitátumot, vagy közepesen tiszta készítményeket kapó korábban nem kezelt 59 súlyos A-haemophiliást (endogén VIII. faktor < 0,01 UL-1) kizárólag monoklonálisan tisztított, vagy rekombináns VIII. faktorral kezelt 22 beteggel. A perszisztens (állandó, tartós) inhibitorokat a csökkent regenerációval járó több mint egy alkalommal mérhető 1 vagy több Bethesda egység (BU) per mL-ben határoztuk meg. Az állandó inhibitorok incidenciája a cryoprecipitátummal, vagy a közepesen tiszta készítményekkel kezelt betegeknél 17% (10/59), míg a monoklonális, vagy rekombináns VIII. faktorral kezeltek esetében 9% (2/22) volt. A közepes- vagy kistisztaságú készítményekhez viszonyítva a tranziens (múló, időleges) inhibitorok a kezelés korábbi szakaszában jelentek meg az ultratiszta készítmények esetében. Végkövetkeztetés: az ultratiszta faktorkoncentrátumok nem jelentenek nagyobb kockázatot az inhibitorok kialakulásának szempontjából.� (J.G. Van Der Bom, M. Bongers, M. Twijnstra, G. Roosendaal, K. Fischer, H. M. Van Den Berg ,Van Creveldkliniek & Julius Centre for Patient Orientated Research, University Medical Centre, Utrecht; Forrás: Haemophilia, Vol. 7. No. 4.; 2001. július; Megjelent: Hemofília 2002. március)
Forrás: The Parent Exchange Newsletter (PEN), 2001. november E. P. Mauser-Bunschoten és tsai A VIII. faktorkészítmények tisztasága, és az inhibitorok előfordulási gyakorisága közötti összefüggés a korábban nem kezelt A-haemophiliás betegeknél Szerzők: J. G. Van Der Bom, M. Bongers, M. Twijnstra, G. Roosendaal, K. Fischer, H. M. Van Den Berg (Van Creveldkliniek & Julius Centre for Patient Orientated Research, University Medical Centre, Utrecht, Hollandia) Forrás: Haemophilia, July 2001; Vol. 7. No. 4.; Megjelent: Hemofília 2002. március, Fordította: Dr. Varga Gábor Összefoglalás: Létezik egy olyan elmélet, mely szerint az ultratiszta faktorkészítmények fokozott veszélyt jelentenek az inhibitor-képződés szempontjából a vérzékeny betegekre. Az inhibitorok előfordulási gyakoriságának szempontjából hasonlítottunk össze kezdettől fogva cryoprecipitátumot, vagy közepesen tiszta készítményeket kapó korábban nem kezelt 59 súlyos A-haemophiliást (endogén VIII. faktor < 0,01 UL-1) kizárólag monoklonálisan tisztított, vagy rekombináns VIII. faktorral kezelt 22 beteggel. A perszisztens (állandó, tartós) inhibitorokat a csökkent regenerációval járó több mint egy alkalommal mérhető 1 vagy több Bethesda egység (BU) per mL-ben határoztuk meg. Az állandó inhibitorok incidenciája a cryoprecipitátummal, vagy a közepesen tiszta készítményekkel kezelt betegeknél 17% (10/59), míg a monoklonális, vagy rekombináns VIII. faktorral kezeltek esetében 9% (2/22) volt. A közepes- vagy kistisztaságú készítményekhez viszonyítva a tranziens (múló, időleges) inhibitorok a kezelés korábbi szakaszában jelentek meg az ultratiszta készítmények esetében. Következtetés: Az ultratiszta faktorkoncentrátumok nem jelentenek nagyobb kockázatot az inhibitorok kialakulásának szempontjából. ��� Bevezetés A VIII. faktor ellen kifejlődő antitestek a haemophilia kezelésének egyik legsúlyosabb problémáját jelentik. Az allo-antitestek gyorsan inaktiválják a beadott VIII. faktor procoaguláns aktivitását. Különösen a magas titerű antitesttel rendelkező betegek nem reagálnak a VIII. faktor terápiára, még nagy dózis beadása esetén sem. A vérzések megelőzésére szolgáló prophylaxis lehetetlen, s az életet fenyegető vérzések kockázata is rendkívül jelentős e betegeknél. A gátlótestek két típusa különböztethető meg: a klinikai relevanciával bíró állandó inhibitorok, és az alacsony titerű, klinikai szimptómák nélküli ún. átmeneti inhibitorok. Becslések szerint a vérzékeny betegek kb. 5-25%-ánál fejlődnek ki inhibitorok, bár néhány kutatás 50%-ot is elérő kumulatív incidenciáról számol be. Úgy tűnik, hogy az inhibitorok előfordulási gyakorisága nőtt az elmúlt évtizedben, ezért felmerült, hogy e jelenséget a monoklonális és rekombináns gyógyszerek okozhatják, bár a legújabb kutatási eredmények nem támasztják alá e feltételezést. A jelenlegi tanulmányt azzal a céllal készítettük, hogy megvizsgáljuk, hogy az állandó és az átmeneti inhibitorok kialakulásának növekvő kockázata összefüggésben áll-e a monoklonálisan tisztított, illetve a rekombináns VIII. faktorkészítmények bevezetésével. Módszerek A vizsgált populáció Konszekutív csoportvizsgálatot végeztünk korábban nem kezelt, 1975. január 1. és 1997. január 1. közt született, a Van Creveldkliniekán rendszeresen ellenőrzött 81 súlyos A-haemophiliásnál (VIII. faktor aktivitásuk < 0.01 UL-1). Az Utrechti Orvosi Egyetemi Központ részét képező Van Creveldkliniek foglalja magában a Holland Nemzeti Haemophilia Központot. A súlyosan vérzékeny holland betegek többsége e klinikán kap kezelést. A betegek legalább évente kétszer látogatnak el a klinikára. Minden betegtől, vagy szüleiktől megkaptuk az inhibitor mérések vizsgálatára vonatkozó hozzájáruló nyilatkozatot. Az alkalmazott faktorkészítmények tisztasága alapján a betegeket közepes-, vagy nagytisztaságú készítményeket kapó két csoportra osztottuk. Az első kategóriába tartozó betegek kis- és közepes tisztaságú VIII. faktor kaptak, azaz mély- vagy száraz-hűtött cryoprecipitátumot, liofilizált cryoprecipitátumot, vagy silica gél felhasználásával előállított koncentrátumot. E VIII. faktorkoncentrátumok legnagyobb részét a Holland Vöröskereszt Amszterdami Vértranszfúziós Szolgálata (CLB) állította elő. A betegek nyomon követése a monoklonálisan tisztított, vagy rekombináns vérzési faktorra történő átállítás időpontjáig tartott. A második betegcsoport kizárólag monoklonálisan tisztított, vagy rekombináns VIII. faktort kapott. A plazma-derivált készítményeket (FVIII-M, Aafact) elsősorban a CLB gyártotta, de néhány esetben Hemofil M® (Hyland/Baxter) és Monoclate P/HT® (Armour/Centeon) is alkalmazásra került. A rekombináns készítmények közül az alábbi négyet használtuk fel: Recombinate® (Baxter), Kogenate� (Bayer), Helixate® (Centeon) és ReFacto® (r-SQ FVIII; Pharmacia). Minden beadott VIII. faktor bekerült a beteg nyilvántartásába. A kezelésekre prophylaxisként, vagy a vérzés bekövetkeztekor (�on demand�) került sor. A bevérzéskor adott faktorpótlást kizárólag vérzési eseménykor adott, vagy a trauma utáni kezelésként határoztuk meg. A prophylaxist rendszeres, 45 hetet meghaladó időtartamú, legalább heti kétszeri alkalommal történő VIII. faktor beadásaként definiáltuk. A prophylaxis célja a vérzési epizódok megelőzése. Kezdetben a betegek csak vérzés esetén kaptak faktort, s a prophylaktikus kezelés az első ízületi bevérzés megtörténtét követően kezdődött el. Az elmúlt évtizedben a prophylaxist minél fiatalabb korban kezdték el alkalmazni, röviddel az első spontán ízületi bevérzést követően. Laboratóriumi mérések Az inhibitorok meghatározásához szükséges plazmamintákat a standard technikák szerint gyűjtöttük össze. Minden mintát Prof. Dr. J. W. Akkerman által vezetett Utrechti Orvosi Egyetemi Központ vérlaboratóriumban elemeztek. Az inhibitorszint mérését Kasper és tsai által leírt Bethesda módszerrel végezték. Tapasztalatunk szerint több mint 300 betegnél faktor visszanyerésével járó 1 BU/mL, vagy magasabb inhibitortiter volt megfigyelhető. Az inhibitorok két típusát határoztuk meg. Az első csoportba a VIII. faktor visszanyerésének csökkenését, és klinikai symptomákat is mutató olyan perszisztens inhibitorok tartoztak, melyek esetében több mint egy alkalommal 1 BU mL-1, vagy magasabb titer volt mérhető. A második kategóriát a normál faktor visszanyerést, és klinikai tüneteket nem mutató olyan tranziens inhibitorok jelentették, ahol az inhibitorszint egy vizsgálat alkalmával 1,0 és 3,0 BU mL-1 közti szintre emelkedett. Statisztikai analízis Minden elemzést SPSS 9.0 verziójával végeztünk. Négy betegnél több mint 150 infúzió után készítménnyel összefüggő, ún. CPS-P inhibitor fejlődött ki. A betegek monoklonálisan tisztított készítménnyel történő kezelésének elkezdését követően ezen készítményekkel összefüggő inhibitorok spontán eltűntek, de e betegeket a további vizsgálatból kizártuk. A közepesen-, és a nagyon tiszta készítményeket kapó csoportokat deskriptív statisztikával kalkuláltuk, és a csoportokat χ2 és Mann-Withney tesztekkel hasonlítottuk össze. Eredmények A vizsgálat 81 betegre terjedt ki. A nyomon követés periódusát, az expozíciók számát, és a végzett inhibitor mérések teljes számát az 1. táblázat mutatja. Az inhibitor meghatározások gyakorisága kétszer nagyobb volt azon csoportnál, mely ultratiszta készítményt használt, mint a közepes tisztaságú faktort alkalmazó csoportnál. Ez az 1990-ben bevezetett azon koncepciónkkal áll összhangban, hogy minden beteget évente legalább kétszer megvizsgáljunk. 1. táblázat: A nyomon követés éveinek, és a
betegenként évente elvégzett inhibitor-tesztek száma
Az először közepesen-, vagy ultratiszta készítményekkel kezelt vizsgált populáció jellemzőit a 2. táblázat mutatja. 59 beteg kapott kis- vagy közepes tisztaságú, 22 beteg pedig ultratiszta faktorkoncentrátumokat. Az első transzfúziókor, illetve az első ízületi bevérzés (66 betegnél történt legalább egy ízületi bevérzés) időpontjában fennálló életkor mindkét csoport esetében összehasonlítható volt. A prophylaxis a közepes tisztaságú készítményekkel kezelt csoportnál átlag 3,9 éves korban, az ultratiszta készítményekkel kezelt csoportnál átlag 2,8 éves korban kezdődött el. E különbség azon koncepciót tükrözi, hogy a prophylaxist minél korábban, tehát az első spontán ízületi bevérzést követően kezdődjön el. 2. táblázat: A vizsgált populáció jellemzői függően attól,
hogy a terápia középtiszta-, vagy ultratiszta készítménnyel kezdődött
A 3. táblázat az állandó inhibitorok kifejlődésének adatait jelöli. A 81 beteg közül 12-nél (15%) fejlődött ki perszisztens inhibitor. A csoportok közt nem tisztázott különbségeket találtunk az állandó inhibitorok kumulatív incidenciája szempontjából. Az ultratiszta készítménnyel kezelt csoportban 22 beteg közül 2-nél (9%) fejlődött ki állandó inhibitor. E betegek közül egynél 25 expozíció után alakult ki 5 BU mL-1 maximum titerű inhibitor az első beadást követő 3 hónap elteltével. A másik betegnél a 7. beadást követően 36 BU mL-1 maximum titerű inhibitor volt tapasztalható az első VIII. faktor expozíció után 5 hónappal. A közepes tisztaságú készítményt kapó csoportból 10 betegnél fejlődött ki állandó inhibitor 53 expozíciós napon belül. Minden beteg � ideértve a közepes tisztaságú, és az ultratiszta készítményeket kapó betegeket is � kis dózisú VIII. faktor reguláris infúziójával sikeres immuntolerancia kezelésben részesült. Mindkét csoportban hasonló volt a beadott készítmények száma, valamint az első expozíció és az inhibitor kifejlődése közt eltelt idő, bár úgy tűnt, mintha az ultratiszta készítményeket kapó csoportnál az inhibitor korábban alakulna ki. E különbség statisztikailag azonban nem volt szignifikáns. 3. táblázat: Állandó és átmeneti inhibitorok a korábban nem kezelt súlyos A-haemophiliás betegeknél annak függvényében, hogy kis-közepes tisztaságú, vagy
ultratiszta készítményt kaptak.
Az átmeneti inhibitorok jellemzői a 3. táblázatban találhatók. A két csoport között nem találtunk különbséget az átmeneti inhibitorok kumulatív incidenciájának vizsgálatakor. A közepesen tiszta készítményekkel kezelt csoport 4 tagjánál, míg az ultratiszta faktorpótlásban részesülő csoport 3 betegénél tapasztaltunk átmeneti inhibitort. Úgy tűnt az ultratiszta készítményeket kapó csoportnál az átmeneti inhibitor a kezelés korábbi szakaszában alakult ki, szemben a másik csoporttal. Az első expozíció és az átmeneti inhibitor kifejlődése közt eltelt idő, az átmeneti inhibitorok kifejlődését megelőzően kapott faktorkészítmények száma, valamint az életkor kisebb volt az ultratiszta készítményekkel kezelt betegek esetében. Megbeszélés Klinikánkon a korábban nem kezelt súlyos A-haemophiliás betegek 15%-ánál alakult ki perszisztens inhibitor. Ez az arány nem növekedett az ultratiszta készítmények bevezetésekor. Az inhibitorok előfordulási gyakoriságának mérése érdekében közepes tisztaságú VIII. faktorkészítményekkel kezelt 59 beteget hasonlítottunk össze kizárólag ultratiszta VIII. faktorkoncentrátum pótlásban részesülő 22 beteggel. Az állandó inhibitorok minden esetben 53 expozíción belül alakultak ki. Az átmeneti inhibitorok fiatalabb életkorban, és a VIII. faktor beadását követő néhány alkalmon belül kifejlődtek az ultratiszta készítményeket kapó betegeknél, szemben a közepes tisztaságú VIII. faktorral kezeltekkel. A jelenlegi vizsgálat egy központhoz tartozó 81 súlyos A-haemophiliás gyermekre terjedt ki, akik közül egyik sem kapott VIII. faktor kezelést központunkba látogatása előtt, és az inhibitor szint meghatározása laboratóriumunkban azonos protokoll alapján történt mindegyik beteg esetében. Mivel az inhibitorok rendszerint korai életkorban, 50 expozíción belül fejlődnek ki, a gyerekek ezen ún. korábban nem kezelt betegcsoportja a legalkalmasabb az inhibitorok kialakulásának vizsgálatára. Néhány megszorítást azonban szükségesnek látunk megtárgyalni. Mindenekelőtt a vizsgálatunkban résztvevő betegek száma alacsony volt. Az ultratiszta készítményeket kapó csoport 22 betegből állt, akik közül 2-nek esetében alakult ki inhibitor. Mindemellett a kutatásunk arra világított rá, hogy a csoportunkban nem volt magasabb az állandó inhibitorok előfordulási gyakorisága. Bár ez kicsi, de jelentős hozzájárulás a készítmények tisztaságának, és az inhibitorok kialakulásának összefüggését vizsgáló jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékokhoz. Másodsorban az antitestek vizsgálatát évente (legalább) egyszer végeztük el a kutatás első éveitől. A tesztek ezen gyakorisága nem feltétlenül elégséges az átmeneti és állandó inhibitorok minden esetben történő diagnosztizálásához. Betegeink 25%-a prophylaktikus terápiát kezdett el még 45 VIII. faktor beadásán belül, mely megegyezik azzal az időszakkal, mikor a perszisztens inhibitorok kifejlődnek. Az általunk alkalmazott prophylaktikus módszer nagyon hasonlít az alacsony dózisú immuntolerancia terápia kezeléshez, melyet azon betegek kaptak, akiknél állandó inhibitor fejlődött ki. Így néhány esetben önkéntelenül is megtörténhetett, hogy a betegeket a soron következő vizsgálat előtt inhibitor-ellenes kezelésben részesítettük. Ennek ellenére az antitest-vizsgálat gyakoriságának növelése a study időtartama alatt nem mutatta az állandó inhibitorok előfordulási gyakoriságának növekedését. Ez azt mutatja, hogy a klinikailag releváns nem mért inhibitorok száma alacsony volt. Technikai és etikai okokból nem végeztünk felezési időre vonatkozó vizsgálatokat e túlnyomó részben nagyon fiatal betegeknél. Ez esetleg az alacsony titerű inhibitorok alábecsléséhez vezethetett. Mivel az állandó inhibitoros betegeknél a beadott VIII. faktor kevésbé hatékonnyá válik, mint az inhibitor kialakulása előtt, így feltehető, hogy a klinikailag releváns nem mért inhibitoros esetek száma alacsony volt. Bray és Lusher úgy találta, hogy az átmeneti, illetve állandó inhibitorok kumulatív incidenciája az ultratiszta készítmény kapó korábban nem kezelt betegek esetében 23,9%, illetve 24,8%. Nagy számú perszisztens inhibitor kifejlődését tapasztalták. E csoportnál az inhibitor kialakulását megelőző expozíció átlagban 10, illetve 9 volt. Bray vizsgálatában 17 beteg közül 5-nél alakult ki állandó inhibitor, míg Lushernél 14 közül 11-nél. Mindkét vizsgálat esetén figyelemre méltó, hogy az állandó inhibitorok aránylag kisszámú expozíciót követően alakultak ki, és hasonlóan az általunk kezeltekhez, az ő betegeik is ultratiszta készítményeket kaptak. Az átmeneti inhibitorok a készítmény típusától függetlenül fejlődtek ki, de úgy tűnt, hogy korábban jelentek meg. Mind az első készítmény beadása és az átmeneti inhibitorok kifejlődése közt eltelt idő, mind az expozíciók száma, mind pedig az átmeneti inhibitorok kifejlődésének időpontjában fennálló életkor kisebb volt az ultratiszta készítményben részesülő betegeknél. Lehet, hogy ez annak köszönhető, hogy növeltük az inhibitor-tesztek számát minden olyan betegnél, akiknek esetében úgy gondoltuk, hogy nőtt az inhibitorok kifejlődésének kockázata. Mindemellett az inhibitor-mérések számának növelése csak az átmeneti inhibitorok számában tükröződött, és nem volt kihatással a kimutatott perszisztens inhibitorok számára. Az inhibitor-tesztek intervalluma és az inhibitor kimutatások gyakorisága közti összefüggést DiMichele & Aledort írta le. Mi a jelentősége az átmeneti inhibitornak? Kasper és tsai által kidolgozott klasszikus inhibitor-vizsgálat esetében hiányzik az alacsonyabb inhibitor titer specifikussága, s ezért megbízhatatlan adatokat mutat. Verbruggen és tsai az eredeti Bethesda-vizsgálat két olyan módosítását fejlesztették ki, melyek növelik a tesztek megbízhatóságát és specifikusságát anélkül, hogy annak érzékenységét megváltoztatnák. Összefoglalás: a nagy- és ultratisztaságú készítmények nem eredményezik az állandó inhibitorok számának növekedését. Az átmeneti inhibitorok az ultratiszta készítményekkel kezelt betegeknél korábban fejlődnek ki, mely leginkább azonban a gyakrabban végzett inhibitor mérésekkel volt magyarázható esetünkben. Prof. Dr. I. Scharrer és H. J. Ehrlich Nincs bizonyíték arra, hogy a plazma-derivált VIII. faktor készítményekről a rekombinánsra történő átállás növelné az inhibitor-képződés előfordulási gyakoriságát Egyetemi Kórház Belgyógyászati Központ, Frankfurt és Baxter Hyland Immuno, Bécs Forrás: Haemophilia Vol. 7., No. 4; 2001. júl.; Megjelent: Hemofília, 2001. december, Fordította: Dr. Varga Gábor Összegzés: Új inhibitor kialakulása ritka a plazma-derivált VIII. faktor készítményről rekombináns VIII. faktorra átállított korábban már kezelt betegeknél. A klinikai tanulmányokban korábban publikált adatok alapján e VIII. faktorkészítmények közti váltás feltehetően nem vált ki inhibitor-képződést. ��� Az inhibitor-képződés a haemophilia-A kezelésének jelenlegi legsúlyosabb problémája. Az inhibitorok kialakulása általában a korábban nem kezelt pácienseket fenyegeti, leggyakrabban a súlyos A-haemophiliás gyermekeknél jelentkezik, s ritka az exogén VIII. faktor beadását követő 50 nap elteltével. Míg az alacsony titerű inhibitor általában mulandó jelenség, mely ritkán vezet súlyos komplikációkhoz, addig a súlyos inhibitor-képződés [³10 Bethesda egység (B.U.)] összefüggésben van a beadott VIII. faktorral szembeni rezisztenciával, és komoly kihívást jelent a vérzések kezelésében. Az inhibitor-képződésre a betegekkel, a terápiával, és a kipróbálással összefüggő olyan tényezők típusai gyakorolnak hatást, melyeknek felderítése az utóbbi időkben már körvonalazható. A kezeléssel összefüggő okok között található az alkalmazott VIII. faktor típusa. Így pl. a korábban már kezelt betegeknél az inhibitorok megjelenését összefüggésbe hozták az olyan plazma-derivált VIII. faktorra történő átállítással, melyet pastörizálás előtt kontrollált-pórusú silica gél adszorpcióval, vagy szerves oldószer/detergens kezeléssel vírusinaktiváltak. E vírusinaktiválási eljárások megváltoztatják a VIII. faktor molekula tulajdonságait, s ez új antigének megjelenését eredményezi. Ha azonban ilyen molekuláris változtatások nincsenek, a VIII. faktorkészítmények közötti váltások úgy tűnik per se nem növelik a de novo inhibitorok képződésének veszélyét. A kizárólag egy gondozó központban VIII. faktorral kezelt 73 beteg közt végzett felmérésben az új inhibitor-képződés gyakorisága gyakorlatilag kisebb volt azon betegeknél, akiket korábban az egyik VIII. faktorkészítményről a másikra állítottak át, összehasonlítva az olyan páciensekkel, akik csak egy készítményt kaptak [valószínűségi arány 0,4 és 0,1�2,1 konfidencia intervallum 95% (95 %CI)], bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. A rekombináns VIII. faktor egyre elfogadottabb a haemophilia-A kezelésében. Mivel független a humán plazmától, a VIII. faktor e formája rendkívül nagyfokú vírusbiztonságot és alkalmazhatóságot nyújt. Az inhibitor-képződésre hatást gyakoroló összes ismert tényező vizsgálata azt mutatta, hogy a rekombináns VIII. faktor immunogenikus (antitest képzést kiváltó) hatása nem nagyobb más VIII. faktorkészítményekénél. Ennek ellenére azonban néhány publikáció arra utal, hogy a plazma eredetű készítményről a rekombináns VIII. faktorra történő átállás fokozza az inhibitor-képződés veszélyét a korábban már kezelt betegeknél. Egy vizsgálat során például többféle készítménnyel kezelt 62 hemofíliás beteget figyeltek meg három éven keresztül. A vizsgálat nyolc hónapja alatt öt beteget állítottak át rekombináns VIII. faktorra. Az ötből háromnál de novo inhibitor fejlődött ki, bár mind a három esetben az inhibitor titer mértéke ≤1 B.U. volt, és nem léptek fel komplikációk. Egyetlen esetről számoltak csak be, ahol kismértékű inhibitor alakult ki (2,1 B.U. antihumán és 1,2 B.U. antiporcine) egy korábban kezelt olyan betegnél, aki két különböző nagytisztaságú plazma-derivált VIII. faktorkoncentrátumot (Replenate®, Bio Products Laboratory, UK; és Monoclate-P®, Aventis Behring, USA), és négy hónapon keresztül rekombináns VIII. faktort is kapott. A készítményváltást, és a folyamatos infúzió alkalmazását értékelték olyan tényezőknek, mint amelyek esetleg hozzájárulhattak az inhibitor kialakulásához. Egy másik eset beszámolója szerint egy műtétet megelőzően rekombináns VIII. faktort adtak folyamatos infúzióban egy multitranszfundált súlyos A�haemophiliásnak. Ezt követően a beteg a korábban használt ugyanazon plazma-derivált VIII. faktorkészítmény alkalmazását folytatta. A műtét után három hónappal egy rutinvizsgálat során 72 B.U. titerű inhibitor volt kimutatható. Ennek ellenére az elemzők szerint a VIII. faktor váltás valószínűleg nem jelentett okozati tényezőt. Egy harmadik esetben arról számoltak be, hogy műtét előtt rekombináns VIII. faktort adtak olyan betegnek, akit korábban hosszú ideig plazma-derivált VIII. faktorral kezeltek. Ezt követő három héttel a beteg bokája bevérzett, és alacsony szintű inhibitor (1 B.U.) volt kimutatható. Az ezt követő prednisolon kezelés ideje alatt az inhibitor mértéke 87 B.U.-re emelkedett. A rekombináns VIII. faktorra való átállítást az inhibitor kialakulásának lehetséges okaként értékelték. Plazma derivált VIII. faktorról
rekombináns VIII. faktorra átállított betegek inhibitor-képződése
Azért, hogy e bizonyítékok a megfelelő helyükre kerüljenek a jövőben, a publikált vizsgálatok szerint szisztematikusan összeállítottuk a korábban kezelt betegek rekombináns VIII. faktorral történt kezelésének az inhibitor-képződésre vonatkozó adatait a rekombináns VIII. faktor hatékonyságának és biztonságának bemutatása céljából. E vizsgálatok élethű tapasztalatot nyújtanak a rekombináns VIII. faktorra történő átállás, és a legtöbb esetben a plazma-derivált készítményekkel történt előzetes faktorkezelés hatásairól is. Elemeztük az öt klinikai vizsgálatnak az új inhibitor-képződés gyakoriságára vonatkozó adatait 307 olyan beteg esetében, akik a plazma-derivált faktorkoncentrátumot követően rekombináns készítményt kaptak. A vizsgálat négy különböző rekombináns VIII. faktorkészítményre irányult. Az öt publikált vizsgálat szerint a vérzékenység súlyossága, az alkalmazás időtartama, és a rekombináns VIII. faktor infúzióinak száma között nem volt összefüggés. Három vizsgálat szigorúan vett adatai szerint a súlyos haemophiliások 56, 97, illetve 100%-a vett részt. A rekombináns VIII. faktorokat átlagban 68 napig alkalmazták, de két esetben 184 napról számoltak be. A rekombináns VIII. faktorok infúziójának átlagos számát csak két esetben közölték (61 és 197). Ötből csak egy esetben fejlődött ki 28 B.U. szintű de novo inhibitor egy betegnél. Az öt vizsgálat szerint az új inhibitor-képződés gyakorisága 0,33%-os volt (95% CI, 0,01�1,80%). Egy ellenőrző vizsgálatban, melyben 478 kanadai beteget állítottak át egyféle rekombináns VIII. faktorra (Kogenate®), és 1�2 évig követték nyomon az inhibitor-képződést, az összes új inhibitor (>0,5 B.U.) gyakorisága 1,9�3,0%-os volt. Nem tettek kísérletet arra, hogy az inhibitorok megjelenését összefüggésbe hozzák a klinikai mellékhatásokkal. A betegek 7,5�8,3%-ánál a korábban meglévő inhibitorok a rekombináns VIII. faktorra történő átállítást követően eltűntek. Az elemzők arra a következtetésre jutottak, hogy nincs bizonyíték arra, hogy az inhibitorok előfordulása és a rekombináns VIII. faktorra történő átállítás között összefüggés lenne. Az itt összefoglalt adatok azt jelzik, hogy az új inhibitorok kifejlődése rendkívül ritka a korábban már kezelt, majd rekombináns készítményre átállított betegeknél. Ezen adatok összhangban vannak a fent áttekintett korábban publikált bizonyítékokkal, mely szerint valószínűtlen, hogy a VIII. faktorkészítmény váltása elősegítené az inhibitorok kialakulását. A jelenleg rendelkezésre álló adatok azt igazolják, hogy a korábban kezelt betegeknél klinikailag indokolt faktorpótlás esetén biztonságosan folytatható a rekombináns VIII. faktorokkal történő kezelés. Bár az inhibitorok száma növekedhet, vagy visszatérhet a rekombináns készítményre átállított betegeknél, de ennek előfordulási gyakorisága minimális, és úgy tűnik, nem nagyobb, mint a spontán, tehát a készítményváltás nélküli inhibitor-képződés esetében. Így olyan más tényezők játszhatnak közre az ilyen betegeknél, melyek még további alapos vizsgálatokat igényelnek.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
