Kezdő lap

A C hepatitis kórokozója vérrel terjedő RNS vírus, ami az egész világon jelentős egészségügyi és gazdasági gondot okoz, nagy kihívást jelent a virológia, az orvostudomány és a gyógyszeripar számára. Magyarország a közepesen fertőzött országok sorába tartozik, a fertőzöttek száma 200 000-re becsülhető. A véradó donorok 1992-ben bevezetett szűrése, az egyszer használatos fecskendők alkalmazása ellenére az elkövetkező években a HCV krónikus hepatitises betegek számának emelkedése várható.

A megfertőződött egyéneknek csupán 25%-a lesz spontán vírusmentes, a többi krónikusan fertőzött marad, és ezek közül 70%-ban alakul ki krónikus májbetegség. A heveny hepatitis sokszor rejtve marad. Noha az akut hepatitisek száma sem csekély, a fő gondot a krónikus hepatitis, az évek során kialakuló cirrhosis, majd a májrák okozza.

A hepatitis C vírus infekció ellen mind a humorális, mind a celluláris immunrendszer akcióba lép. A máj károsodását éppen az okozza, hogy a mozgósított CD8+ cytotoxikus T sejtek felismervén a vírussal fertőzött májsejteket, azokat támadják, és igyekeznek azokat a vírussal együtt eliminálni. A küzdelemben citokinek egész sora vesz részt.

Bár a HCV elsősorban a májat betegíti meg, a vírus a lymphocytákon is megtalálható CD81 fehérje receptor révén az immunsejtekbe is bejut. Részben ez a magyarázata az extrahepatikus manifesztációknak, és ez az oka annak, hogy a sikeresnek látszó kezelés után relapszus következhet, mert az inficiált mononucleáris sejtekből a vírus autoreinfekció útján ismét megbetegíti a májsejteket. Ezért van szükség hosszú ideig, egy évig tartó antivirális kezelésre.

Extrahepatikus manifesztáció lehet számos immunmechanizmusú betegség, mint a glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, sicca szindróma, kevert kryoglobulinaemia, thyreoiditis, alopecia, de gyakori a prophyria cutanea tarda, psychológiai eltérések, mint depresszió társulása, és lymphoma is előfordul. Újabb megfigyelés, hogy kevert kryoglobulinaemiás betegek B lymphocytáiban a genetikai állomány változása, bcl-2 rearrangement mutatható ki, ami malignus transzformációra, lymphomára hajlamosít.

A krónikus C hepatitises beteg sorsát a fibrózis progressziójának, a cirrhosis kialakulásának üteme határozza meg. Az esetek felében közepes ütemű, egy negyedében gyors, és a másik egy negyedében lassú a progresszió. Az egyéni különbségek oka nem ismert, de az igen, hogy az alkohol, a magasabb életkor, a fokozott steatosis és vas akkumuláció gyorsítják a progressziót. Ezek ellenkezője, valamint az antivirális kezelés lassítják a fibrózist.

Ha a cirrhosis előrehaladott, csak a májtranszplantáció segíthet. Bár májátültetés után a mononucleáris sejtekben megbújó vírusok az új májat is megbetegítik, a beteg hosszú éveket nyer, és az antivirális kezelés is hatásosan fékezi a betegséget. HCV cirrhosisos betegekben a májrák kockázata évente 1-4%, ezért indokolt az alfa-foetoprotein (AFP) és ultrahang vizsgálatok időnkénti elvégzése.

A krónikus C hepatitis diagnózisát a HCV RNS PCR vizsgálattal történő kimutatása erősíti meg. A májbiopsziás szövettani vizsgálat a betegség aktivitásáról és a fibrózis mértékéről ad információt. A kezelés sikerességét befolyásolja a vírus genotípusa. Sajnos Magyarországon az 1b típus a leggyakoribb, ami kevésbé reagál az antivirális kezelésre.

A betegség kezelésének legkorszerűbb módja a pegylált interferon és ribavirin kombinált adása. Hatékony védőoltás még nem áll rendelkezésre.

Prof. Dr. Schaff Zsuzsa: Májbiopszia. A szövettani lelet és értékelése krónikus hepatitisben

egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, II. sz. Kórbonctani Intézet

A májbiopszia különböző formái közül az aspirációs mintavételi technikák, így az ún. vastagtű és a vékonytű módszer a legáltalánosabban elfogadott. Az előzőt a diffúz, az utóbbit elsősorban a gócos májbetegségek diagnosztikájában használjuk. A vastagtűvel történt aspirációval összefüggő szövethengert nyerünk, mely főleg histopathologiai vizsgálatra alkalmas. A vékonytű-módszerrel nyert minta elsődlegesen cytologiai feldolgozási tesz lehetővé. A krónikus hepatitis diagnosztikájában a fentiek értelmében a vastagtű aspirációs technikát alkalmazzák.

A krónikus hepatitis (CH) a máj 6 hónapon túl tartó gyulladása. Etiológiai szempontból virális (hepatitis B, C és D vírus), autoimmun (1, 2, 3 típus), drog-eredetű, valamint idiopathiás formát ismerünk. A CH aktivitása hisztológiailag jól definiálható, korábban perzisztáló (CPH) és aktív formát (CAH) különítettek el.

Az aktivitás megítélésében a portális terület és a májacinus határlemezét képező réteg igen jelentős; kevésbé aktív esetben a határvonal éles, míg az aktivitás fokozódásával �kirágottá�, egyenetlenné válik (�piece meal necrosis", interface hepatitis). A határ azonban nem éles a CPH és a CAH között, a két kórforma spontán vagy kezelés hatására egymásba átmehet. Ez indokolta az ún., hisztológiai aktivitási index (HAI, más néven Knodell index) bevezetését (1), illetve annak módosítását (2). Ezen index, illetve pontérték a gyulladás és a sejtpusztulás intenzitását a fokozattal (grade: max. 18 pont, vagy enyhe, mérsékelt, súlyos) jellemzi. A gyulladás sejtes elemei elsősorban lymphocyták és plasmasejtek, a sejtpusztulás apoptosis és necrosis formájában zajlik. Súlyosabb esetekben az ún. hídszerű (bridging) necrosis, apoptosis képét látjuk.

A májszövet szerkezeti torzulását/átépülését és a fibrosis mértékét a CH stádiumával (stage: max. 6 pont) fejezzük ki, melynek maximális pontértéke már a cirrhosist jelöli. Kezelés hatására elsősorban a fokozat változhat, bár újabb adatok a stádiumban is javulásról számoltak be.

Összefoglalva: az aspirációs biopsziás anyag értékelése segíthet a CH etiológiájának, fokozatának, stádiumának diagnosztikájában és egyéb kórképektől való elkülönítésében.

Prof. Dr. Ferenci Péter: Nemzetközi tapasztalatok a PEGASYS^Ž + ribavirin kombinált kezeléssel

egyetemi tanár Univ. Klinik für Innere Medizin IV, AKH, Bécs

A pegiláció megnyújtja számos peptid, többek között az interferon-a hatását. A két nemrégiben vizsgált pegilált interferon (PEG IFN) farmakokinetikai tulajdonságai eltérőek. A lineáris 12 kD méretű PEG IFN-nal szemben (Peglntron, ScheringPlough International) az elágazó láncú 40 kD méretű PEG IFN-nak (Pegasys, Roche) sokkal hosszabb a szérum-felezési ideje: több, mint 7 nap. Egy dózis elágazó láncú, 40 kD méretű PEG IFN beadása után a plazmakoncentráció 3-8 óra alatt jelentősen emelkedik, maximumát 80 óra után éri el. A renális clearance a hagyományos interferonénak 100-ad része. Az állandó szérumkoncentráció eléréséhez a 12 kD méretű PEG IFN-ból hetente 2 adagra van szükség (Formann és mtsai, AASLD 2002). A 40 kD méretű PEG IFN eloszlási térfogata jóval kisebb a 12 kD-os PEG IFN-énál, emiatt minden betegnek azonos dózisra van szüksége; a 12 kD méretű PEG IFN egyéni dózisát a testsúlynak megfelelően kell kiszámolni.

A kétfajta PEG IFN-t közvetlenül összehasonlító klinikai vizsgálatot nem végeztek. Ennek megfelelően a két gyógyszer hatékonyságát sem lehet közvetlenül összehasonlítani.

180 mg/hét adagban az elágazó láncú 40 kD-os PEG IFN-monoterápia jól tolerálható. A tartós virológiai válasz (SVR) aránya 39%. Ez 1-es genotípusú HCV fertőzés esetén 28% (Zeuzem és mtsai., NEJM 2000). Cirrhotikus betegek 30%-ában volt kiváltható SVR (Heathcote és mtsai., NEJM 2000). Ezzel szemben a legmagasabb SVR-arány 25% volt a 12 kD-os PEG IFN esetén, melyet 1 mg/kg/hét adagolás mellett sikerült elérni (Lindsay és mtsai., Hepatology 2001).

Ribavirinnel (RBV) kombinálva mindkét gyógyszer hatékonyabbnak bizonyult a hagyományos IFN + RBV kezelésnél. A 40 kD méretű PEG IFN esetében az SVR összességében 12%-kal volt magasabb, mint a standard kezelésnél (44 vs. 56%) (Fried és mtsai., NEJM, 2002). Ugyanez a különbség a 12 kD-os PEG IFN-nál 7%-nak adódott (47 vs. 54%) (Manns és mtsai., Lancet 2001). Amikor különböző prognózisú csoportokat hasonlítottak össze (alacsony vs. magas vírustiter; genotypus 1 vs. 2, 3), a 12 kD méretű PEG IFN csak az alacsony vírustiterű, 1-es genotypusú betegekben volt hatékonyabb a standard terápiánál, az összes többi csoportban (azaz a betegek 82%-ában) nem adódott különbség a terápiára adott válaszban. Ezzel szemben a 40 kD-os PEG IFN terápia mellett minden vizsgált csoportban jobb eredmények születtek, mint a hagyományos kezelés mellett. A mellékhatásprofil a standard kezelésénél előnyösebb volt, de nem különbözött a 12 kD PEG IFN-étól.

A prediktív tényezők értékelése során kiderült, hogy azon betegek, akik nem mutatnak korai virológiai választ, vagyis a kezelés 12. hetére nem lesznek PCR-ral vírusnegatívok ill. az induló vírustiterük nem csökken legalább 99%-kal, igen valószínűtlen, hogy tartós virológiai választ érnének el. Ennek alapján az ilyen betegek kezelése befejezhető a 12 hét után.

A 40 kD méretű PEG IFN és ribavirin kombinációjával elvégzett kontrollált klinikai vizsgálat eredményei szerint a 2-es vagy 3-as genotypusú C-vírussal fertőzött betegeket elegendő 24 hétig 800 mg/nap ribavirinnel kezelni (Hadziyannis és mtsai., J. Hepatology 2002). Összefoglalva: a 40 kD PEG IFNa-2a és ribavirin kombinációs terápia jelentős előrelépés a krónikus C-hepatitisben szenvedő betegek kezelésében. A kezelés várható sikerességét előre jelző tényezők értékelésével a terápia az adott beteg számára legelőnyösebben állítható be ill. fejezhető be a tervezettnél korábban, ezáltal az új terápiás stratégia nem emeli az egészségügy kiadásait.

Dr. Telegdy László: Hazai tapasztalataink a PEGASYS^Ž+ ribavirin kombinált kezeléssel - Eddigi eredmények

osztályvezető főorvos Szent László Kórház, Budapest

60 krónikus C-hepatitises beteget kezelünk multicentrikus, nyílt, III. fázisú hatékonysági és tolerabilitási vizsgálat keretében 48 hétig heti egyszeri 180 mg peginterteron-a 2a és napi 800 mg ribavirin kombinációjával. Az utánkövetés a 72. hétig tart.

A vizsgálatot eddig 22 beteg fejezte be.

Adataik: 15 férfi és 7 nő, átlagéletkor 46 év, 13 első kezelés (naív), 6 előző kezelés után visszaeső (relapszer), 3 előző kezelés során nem reagált (nonreszponder). Átlagos histologiai aktivitási index: 10 score. Szövettanilag már cirrhosis: 7 beteg. Magas (800 000 copy/ml feletti) vírustiter: 11 beteg. Valamennyi beteg HCV PCR pozitív, 1-es genotípusú vírussal fertőzött.

Hatékonyság: a HCV PCR cut-off alatt a 12. héten: korai virológiai válasz, a 72. héten: tartós virológiai válasz.

		Korai virológiai válasz, 12. hét		Tartós virológiai válasz, 72. hét
Összes beteg	22	15/22	68%	10/22	46%
Naív	13	10/13	77%	8/13	62%
Relapszer	6	4/6	67%	2/6	34%
Nonreszponder	3	1/3	33%	0/3	0%

A HCV PCR negatívvá vált a 12. héten a betegek kétharmadában, az anamnézistől függetlenül. A kezelés után 24 héttel a relapszerek fele visszaesett, az előző kezeléskor nonresponder betegek a vizsgált kezelésre sem reagáltak.

A cirrhosis nélküli 9 naiv betegből 6 tartósan HCV PCR negatív (671), a 4 cirrhosisból csak 2 (50%). Az alacsony kiindulási vírustiterű naív betegek esetén tartós virológiai válasz 50%-ban (3/6), magas titer esetén 71%-ban (5/7) volt megfigyelhető.

Tolerabilitás: a kezelés megszüntetését eredményező súlyos mellékhatás 5 esetben (23%) volt a peginterferonnal összefüggésbe hozható: pancytopenia, thrombopenia, continua láz, autoimmun hepatitis, thyreoiditis. A ribavirin egy esetben (4,5%) okozott súlyos hemolysist. Valamennyi mellékhatás reverzibilis volt. Kiemelendő, hogy 2 beteg, akinél a kombinált kezelést a 8. héten felfüggesztettük, a 72. héten tartós virológiai választ mutatott.

Eddigi eredményeink mind a hatékonyságot, mind a tolerabilitást illetően hasonlóak a nemzetközi szakirodalomban eddig ismertetett, C-hepatitises betegeken végzett vizsgálatok eredményeihez.

A Haemophilia Világszövetség sevillai konferenciájának hepatitis hírei

Megjelent: Hemofília, 2002. október, Fordították: Dr. Varga Gábor és Dr. Kalász László

G. Dusheiko: A hepatitis C fertőzött haemophiliások antivirális kezelése

A feltételezések szerint a krónikus hepatitis C a betegek kb. 20%-ánál okoz májchirrhosist 10-30 éven belül, akik ezt követően a májzsugor komplikációi miatt meghalhatnak. Kicsi a halálozási arány az első húsz évben azoknál a betegeknél, akik gyerekkorban fertőződtek HCV-vel. Vélhetően több együttes tényező játszik fontos szerepet a chirrosis kialakulásában. A kezelés elsődleges célja a HCV-fertőzött betegeknél a chirrosishoz és a végstádiumú májbetegséghez vezető folyamatok megelőzése. Az enyhe vagy súlyos necro-inflammációban és/vagy a súlyos fibrózisban szenvedő betegek is kezelhetők. A májbiopszia rutinszerűen nem végezhető el a vérzékenyeknél. A kezelés előtt meg kell határozni a HCV genotípusát, mint olyan tényezőt, mely lényegesen befolyásolja a kezelésre adott választ és a kezelés optimális időtartamát. A hagyományos interferon α és ribavirin kombinációját tekintik széleskörben a krónikus C hepatitis standard kezelésének. A terápia időtartama a genotípustól és a vírusszinttől függ. Bizonyíték van már arra, hogy a pegilált (tartós hatású) interferon α jobb a hagyományos interferonnál. Ez a vegyi változtatás lényegesen meghosszabbítja a plazma és az elimináció felezési idejét azáltal, hogy csökkenti az enzim lebomlását és a vesében történő eliminációt, és így tartós hatást fejt ki. A 2-es és 3-as genotípussal fertőzött betegek esetében a kezelés időtartamának meghatározása még megválaszolatlan. Bár a kezelés célja a virológiai gyógyulás, érdemes a hepatitis C progressziójával összefüggő májbetegség késleltetését is figyelembe venni a kezelésről való döntéskor.

C. A. Lee és G. Dusheiko: A hepatitis C természetes kórlefolyása és antivirális kezelése a haemophiliásoknál

Azon vérzékeny betegek, akik nem víusinaktivált nagy plazmapoolokból előállított véralvadási faktort kaptak 1986 előtt, hepatitis C vírussal fertőződtek (korábbi elnevezése: non-A, non-B hepatitis). A betegek kb. 1/10-énél tűnik el a vírus természetes úton, és maradnak változatlanul HCV PCR negatívok. A betegek a vírus 1-es, 2-es és 3-as genotípusával fertőződtek, miután észak-európai és amerikai véradók plazmáiból előállított készítményeket kaptak. Számos tanulmány bizonyította, hogy a HCV monoinfekció kórlefolyása nagyon lassú. Ezzel szemben a HIV koinfekció felgyorsítja a cirrhosis és a májkárosodás progresszióját. Szintén gyorsabb a betegség kifejlődése az 1-es genotípusba tartozó és az idősebb korban fertőződött betegeknél. Megfontolandó a terápia azoknál, akiknél a HCV RNS kimutatható. A hagyományos interferon α és ribavirin kétszer hatásosabb, mint az interferon α egymagában és jelenleg ez tekinthető a krónikus hepatitis C standard kezelésének. A kezelés időtartama a genotípustól és a virémia szintjétől függ. A 2-es és 3-as genotípusú vírussal fertőződött betegeknek 6 hónapos terápiára van szükségük, míg az 1-es genotípusú és 2 millió kópia/mL vírusszámú betegeknek egy éves terápia ajánlott. A pegilált interferon alkalmazása pedig új utakat nyit. A HIV-vel is fertőződött azon betegeknél, akiknél a HIV infekciót sikerült stabilizálni, szintén folytatható HCV-ellenes terápia. A májátültetés azoknál a vérzékeny betegeknél indokolt, akiknél dekompenzált hepatitis C infekció alakult ki.

A hepatitis diagnosztizálásának, kezelésének és megelőzésének

irányelvei a vérzékeny betegek esetében

Forrás: C-issue 2001. szeptember (Makris és társai, Haemophilia, 2001, 7, 339-345)

Megjelent: Hemofília 2001. december, Fordította: Dr. Varga Gábor

Az Egyesült Királyság haemophilia központjainak igazgatóit tömörítő szervezetnek (UKHCDO) a transzfúzió útján átvihető fertőzéseket vizsgáló munkacsoportja nevében nyolc angliai központ hepatológusaiból és haematológusaiból álló szakértői bizottság a közelmúltban irányelveket bocsátott ki a haemophilia központok munkatársainak használatára. A kiinduló előfeltétel, hogy az 1985 előtt faktorkoncentrátummal kezelt vérzékeny betegek mindegyike gyakorlatilag ki volt téve a hepatitis C vírus okozta fertőzésnek, s ezért adott a kérdés, hogy e vérzékeny betegek HCV-fertőzését miként lehet optimálisan kezelni. Ezek az első olyan irányelvek, melyeket kifejezetten haemophiliában és von Willebrand betegségben szenvedő betegek vonatkozásában bocsátottak ki.

Tájékoztatás

A munkacsoport támogatja azt a felfogást, hogy a betegeket megfelelően tájékoztatni kell az eredményekről, és vizsgálatok minden klinikai vonatkozásairól. Ahol csak lehet, szoros kapcsolatot kell kialakítani a haemophilia gondozó központ vezetője és a konzultáns hepatológus között. Májspecialista bevonása különösen indokolt, ha a beteg vérében a vírus kimutatható, még akkor is, ha a májfunkciókat vizsgáló tesztek szerint az ALT szint normális értéken áll. Ebben a helyzetben jóval nehezebb a betegség progresszióját megítélni. A normális ALT (és AST) szint feletti értékeket mutató betegeket körülbelül 4-6 havonta kell megvizsgálni.

A nemi élet és az alkohol

Biztonságosabb szex folytatására vonatkozó kifejezett tanácsot nem kell adni, de egyet mindenképpen figyelembe kell venni: �A hepatitis C szexuális úton történő átvitele ritka ugyan, de megtörténhet. A jelenlegi álláspont szerint a rendszeres szexuális partnerek közti átvitel kockázata 3%-nál kisebb, bár bizonyos körülmények között nem kizárt a nagyobb átviteli kockázat lehetősége. A szexuális úton történő átvitel arányára vonatkozó jelenlegi adatokat és a fogamzásgátlással kapcsolatos előnyöket meg kell beszélni a beteggel. A beteget arra kell ösztönözni, hogy szexuális partnerével közös döntést hozzon.�

Az alkohollal kapcsolatban legjobb döntés az, ha a beteg teljesen felhagy annak fogyasztásával. �Mindazoknak azonban, akik továbbra is ragaszkodnak az alkohol fogyasztásához, erősen ajánlandó, hogy a heti mérték ne haladja meg a 21 egység alkoholt a férfiak, és 14 egység alkoholt a nők esetében [1 egység = 1/2 pint (2,8 dl) sör, vagy egy palack (100 ml) bor, vagy egy kupica töményital].�

Kezelés

A pegilált (hosszan tartó) interferon alkalmazásáról nem esik említés, de standard interferon-ribavirin kombinált terápiát ajánlják olyan betegek esetében, akiknél a vírus kimutatható, és az ALT/AST szint emelkedett, feltéve, hogy nem áll fenn dekompenzált májbetegség. A kezelés nem kizáró tényezője, ha az interferon monoterápia korábban hatástalannak bizonyult.

Májbiopszia

Elfogadott, hogy nem feltétlenül kell ragaszkodni a vérzési rendellenességben szenvedő betegeknél a májbiopszia elvégzéséhez, bár tény, hogy az segítséget jelenthet a máj állapotának, és a betegség progressziójának meghatározásához. �A májbiopsziára vonatkozó döntésnél mérlegelni kell az eljárás mellékhatásait és árát. Erősen javallt, hogy haemophiliás betegnél csak tapasztalt szakember végezze a beavatkozást. Transjuguláris májbiopszia végzése is megfontolandó. Sok beteg azonban májbiopszia nélkül is kezelhető.�

Májátültetés

Májtranszplantáció indokolt, ha alig kontrollálható ascites és/vagy varixvérzés dekompenzált cirrhosist mutat, vagy ha kis daganat látható. Nyomatékosan ismételendő, hogy �a HCV-fertőzött vérzékenyek klinikai indikációi nem különböznek más betegcsoportokétól.�

HIV-koinfekció

A munkacsoport hangsúlyozza, hogy e fontos betegcsoport optimális kezelésére vonatkozó ismeretek hiányosak. A hepatitis C progressziója jóval gyorsabb, s ez elegendő ok a kezelés elkezdésének mérlegelésére, melyet azonban nehezíthet, ha a beteg egyidejűleg HIV-ellenes gyógyszereket is szed. A HIV-pozitív státusz nem zárja ki a májátültetést, bár annak elvégzése kifejlődött AIDS-betegség esetében valószínűtlen.

A peginterferon alfa-2b és ribavirin kombinációja: a teljes vizsgálat eredményei

Forrás: C-issue 2001. december (M. P. Manns és tsai, The Lancet, Vol 358, 958-65, Sept 22, 2001)

Megjelent: Hemofília, 2002. június, Fordították: Dr. Varga Gábor és Dr. Tóth Tamás

A Lancet 2001. szeptember 22-i (pp. 958-965, vol 358.) számában Manns és társai �Randomizált vizsgálat: peginterferon alfa-2b+ribavirin és interferon alfa-2b+ribavirin összehasonlítása a krónikus C-hepatitis korai kezelésében� címmel cikket közöltek. A Schering-Plough cég pegilált (tartós hatású) interferonjának (ViraferonPeg) ribavirinnel kombinált alkalmazására vonatkozó multicentrikus klinikai vizsgálat végső eredményeit a Lancetben tették közzé. A C-issue 2001. júniusi [és a Hemofília újság 2001. szeptemberi] száma már közzétette a kísérlet főbb megállapításait, de most válik lehetővé az eredmények immár jóval részletesebb elemzése és a vérzékenyek szempontjából fontos tények ismertetése.

A nem pegilált interferon+ribavirin kombinációra vonatkozó vizsgálat azt mutatta, hogy a két gyógyszer együttes alkalmazásával kb. 40%-os tartós virológiai válasz érhető el. A mostani kísérletben ezen adási móddal már jóval ígéretesebb, 47%-os eredményt sikerült felmutatni, és a pegiláció, valamint a dózis megváltoztatása 54%-os tartós hatást eredményezett. A Hannoverben dolgozó és a kísérletet vezető Dr. Manns szerint a �peginterferon és ribavirin kombinációja a krónikus C hepatitis standard terápiájává fog válni� mivel jóval hatékonyabb, és � szemben a heti három alkalommal � csak heti egy injekció beadását teszi szükségessé.

Bár a pegilált interferont 2001 márciusában már engedélyezték, néhány kórház nem volt hajlandó az új kezelést alkalmazni addig, míg valamely elismert orvosi folyóiratban nem közölnek hivatkozásként szolgáló vizsgálati eredményeket. Mivel a kísérletből a vérzékenyeket kizárták, a HCV-fertőzött haemophiliás közösség szempontjából a kombinált kezelés hatékonyságára vonatkozó adatok sajnos még mindig könnyen figyelmen kívül hagyhatók.

A vizsgálatban résztvevőket három csoportra osztották, és mindegyik csoport valamivel több, mint 500 beteget foglalt magában. Az első csoportban a betegek testsúly kilogrammonként 1,5 mikrogramm peginterferont, és 800 mg fix dózisú ribavirint kaptak. Még a gyógyszer inaktív polyetilén glikol (�Peg�) részének figyelmen kívül hagyásával is az interferon e dózisa nagyobb a hagyományosan heti háromszor adott 3 millió egység nem-pegilált interferonnál. E csoportban a ribavirin dózis a szokásosnál alacsonyabb volt; a normál adag 1000 mg (5 tabl.) a 75 kg alatti betegeknél, és 1200 mg (6 tabl.) a 75 kg felettieknél.

A második csoportban a betegek a standard 1000/1200 mg ribavirint kapták a teljes dózisú peginterferonnal (1,5 mg/kg) az első négy hétben, melyet aztán a további 44 hét alatt 0,5 mg/kg-ra redukáltak. E csoport eredményei nagyon hasonlóak voltak a harmadik csoportba tartozó, standard interferon-ribavirin kombinált terápiában részesülő betegek eredményeihez.

Visszaesés

Interferon monoterápiában részesülő sok beteg kezdett reménykedni, mikor a kezelés végére a PCR-tesztje negatív lett, de később, mikor a vírus néhány héten belül ismét kimutathatóvá vált, reményük szertefoszlott. A visszaesés különösen jellemző az 1-es genotípusba tartozóknál, ahol a relapszus aránya kb. 60%-os az interferon monoterápiában. Mikor a kísérletben ribavirint is adtak, az összes genotípusra kiterjedő, nagy dózisú peginterferon-ribavirin kombinációjú első csoportban a kezelés végére vírusmentessé vált betegek 18%-os; az összes genotípust átfogó, nem-pegilált standard interferon-ribavirin kombinációjú harmadik csoportban pedig 14%-os visszaesés volt tapasztalható.

Indikációk a kezelés folyamán

A későn kialakuló vírusmentességet vizsgálva első csoportban a 12. hétre PCR-negatívvá váló betegek 75%-a maradt a további 72 hét folyamán is PCR-negatív, tehát tartós virológiai válasz alakult ki. Azon betegeknél azonban, akik csak 24 hét elteltével lettek PCR-negatívok, a tartós válasz kialakulásának esélye csak 32% volt. A 24. hét után negatívvá vált betegek csupán 1%-a maradt PCR-negatív 72 hét elteltével. Ezen eredmények a standard interferon-ribavirin kombinált terápiához hasonlóan arra utalnak, hogy ha a beteg 24 hét elteltével még mindig PCR-pozitív, akkor nincs értelme tovább folytatni a kezelést.

A sikeres kezelés indikációi

1. Alacsony vírusszám

Az első csoportba tartozó betegek ⅓-ánál a vírusszám 2 millió kópia/ml-nél kisebb volt. Ezen alcsoportnál 78%-ban alakult ki tartós virológiai válasz. Mivel a HCV-fertőzött vérzékeny betegekre általában magasabb vírusszám (több mint 2 millió/ml) jellemző, így náluk 42%-os tartós válasz kialakulásával lehet számolni.

2. A fibrózis mértéke

Az első csoportban a betegek ⅔-ának nem, vagy csak minimális fibrózisa volt májbiopsziás értékelés alapján. Az ő esetükben 57%-ban alakult ki tartós válasz, szemben az előrehaladott fibrózisban, vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő betegekkel, ahol ez az arány csak 44% volt.

3. Életkor

Mindegyik kezelt csoportban a fiatal életkor összefüggést mutatott a nagyobb fokú virológiai válasz kialakulásával.

4. Testsúly

Az első csoportban a peginterferon dózisát a testsúlytól tették függővé, a ribavirin adagja viszont minden esetben 800 mg volt, így a kisebb súlyú emberek testsúly kilogrammonként nagyobb adag ribavirint kaptak. A 75 kg-nál kisebb súlyú betegek nagyobb dózist kaptak a csoport átlagához viszonyítva, és ez az alcsoport 61%-ban mutatott tartós választ, mely 7%-kal volt nagyobb, mint a teljes első csoport 54%-os átlaga. Ezen alcsoporton belül az 1-es genotípusú kisebb súlyú betegeknél 48%-ban alakult ki tartós válasz, mely 6%-kal haladta meg az 1-es genotípusú betegek 42%-os átlagát. A ViraferonPeg és Rebetol készítményhez mellékelt előzetes alkalmazási előírás ezért 800-1200 mg ribavirin adását ajánlja. A dózisnövelés ezen adatokból nyert hatása meggyőzte a szakembereket. A 800 mg alapdózist eredetileg a vérszegénységtől való félelem miatt határozták meg, melyet a relatív nagy dózisban adott interferon az önmagában is anémiát okozó ribavirinnel együtt idézhet elő.

5. Nem (sexus)

Érdekes megfigyelés, hogy nem találtak összefüggést a betegek neme és a pegilált kezelés hatékonysága között az első és második csoportban sem, ha az összevetésben a testsúly is szerepelt. A férfiakat látszólag azért volt nehezebb kezelni, mivel az átlagos testsúlyuk nagyobb volt a nőkénél.

6. A kezelés májbiopsziával kimutatott kedvező eredménye

Az első csoportban minden kezelt beteg esetében csökkent a májgyulladás mértéke, de 6-7-szer volt nagyobb javulás azoknál, akiknél tartós válasz alakult ki. A kezelésre nem reagáló betegeknél a fibrózis enyhefokú rosszabbodása, a reagálóknál pedig hasonló mértékű javulás volt tapasztalható.

7. A 2-es és 3-as genotípus

A vizsgálat meglepően jó eredményeket mutatott a 2-es és 3-es genotípusú, hagyományos kezelést kapó betegek esetében (79%-ban alakult ki tartós válasz). Csak az első csoportban volt ez az eredmény jobb (82%). Ez azonban a következő problémát veti fel a pegilált kombinált terápia előnyeit illetően a könnyen kezelhető genotípusba tartozóknál. Először is az eredményeket 48 hetes kezeléssel nyerték, míg a hagyományos, nem pegilált interferon-ribavirin kombinált terápia időtartama 24 hét; másodszor a pegilált kezelés ára akár csak hat hónappal, és 65 kg-nál súlyosabb beteggel számolva 600-2400 font [240 000-960 000 Ft], mely jóval drágább, mint a jelenlegi standard kezelés.

Mellékhatások

Sokan szeretnék tudni, hogy dolgozhatnak-e a kezelés alatt. A vizsgálatok ezt külön nem célozták, de a mellékhatások közül a betegek leggyakrabban fáradságról számoltak be (64%-ban). Ez, és a többi influenza-szerű tünet gyakrabban jelentkezik, mint a hagyományos kezelés során, köszönhetően a pegilált interferonban található nagyobb dózisú aktív alkotórészként megjelenő interferonnak, szemben a nem pegilált heti 3x3 millió egységgel. A kezelés önként, vagy az orvos tanácsára történő félbeszakítási aránya az egész vizsgálatra kivetítve 13-14%-os volt. Egy kicsit gyakoribb volt az első csoportban azok esetében, ahol az adagot csökkentették. A gyomor-bélrendszeri, valamint a légzőszervi tünetek szintén valamivel rosszabbak voltak az első csoportban, mint a harmadikban. Jelentősen megnőttek a helyi bőrreakciók a peginterferon beadásakor, feltehetően jelezve a nagyobb heti egyszeri dózist, mely lassabban oszlik el a testben. A pszichiátriai tünetek közül az álmatlanság és az ingerlékenység tekintetében nem volt különbség, bár enyhe javulást lehetett tapasztalni a dekoncentráltság és a depresszió vonatkozásában. Sokszor számoltak be arról, hogy a pegilált interferon által okozott tünetek könnyebben kezelhetők, mivel az adagot csak hetente egyszer, és nem háromszor kell beadni.

A pegilált interferon más gyógyszerekkel való kombinációja

A Roche cég, mely Pegasys név alatt fejlesztette ki saját pegilált interferonját, ismertette a Pegasysnak egy, vagy két másik gyógyszerrel történő kombinált terápiájára vonatkozó II. fázisú klinikai kísérleteinek időközi eredményeit a Májbetegségeket Kutató Amerikai Társaság Dallasban tartott 52. rendes éves közgyűlésén 2001 novemberében. A kísérletbe azon betegeket vonták be, akiknél korábban a hagyományos interferon-alfa+ribavirin kombinált terápia nem váltott ki tartós választ. Úgy vélték, hogy e betegeknek a pegilált interferon és egy másik gyógyszer kombinációjával nagyobb esélyük lehet a gyógyulásra. Az eredményekről a 48 hétig tartó kezelés félidejében, 24 hét elteltével számoltak be. A vizsgálatba aránylag kis számú beteget vontak be. A nyolc csoportra osztott 30 beteg olyanok közül került ki, akik vagy egy korábbi kezelés hatására már egyszer PCR-negatívvá váltak, de később ismét pozitívak lettek, vagy akik a korábbi kezelés ellenére is végig pozitívak maradtak (non-responderek). A Pegasys lehetséges új társgyógyszereit a hatékonyságuknak megfelelően az alábbiak szerint csoportosították:

Jobb, mint a ribavirin: ribavirin és amantadine

Ribavirinhez hasonló: mycophenolate

Gyengébb a ribavirrinnél: amantadine

A vizsgálat jelenlegi fázisában a legérdekesebb a Pegasyst, a ribavirint és az amantadint magában foglaló hármas kombináció. Bár a kísérletben csak kevés beteg vesz részt, még egy év szükséges, hogy a kezelés kedvező hatását (tartós vírusmentességet) igazoltnak lehessen tekinteni.

Kombinált terápia pegilált interferonnal

Forrás: C-issue 2001. június, Megjelent: 2001. szeptember, Fordította: Dr. Varga Gábor

2001 márciusának végén a Schering-Plough a C hepatitis kezelésére új kezelési módot vezetett be. A ViraferonPeg márkanév alatt bevezetett pegilált (hosszantartó) interferon és ribavirin (Rebetol) kombinált terápia most már alkalmazható az Egyesült Királyságban. A hagyományos standard interferon-ribavirin kezeléssel szemben az új gyógyszernek jelentős előnyei vannak. A cég beszámolója szerint az új készítménnyel 54%-ban értek el ún. tartós választ a klinikai kísérletbe bevont 1530 betegnél, szemben a nem-pegilált interferonnal kombinált kezelés 47%-ával, és az interferon monoterápia 12%-ával. A tartós válasz, mely a sikeres kezelés legjobb értékmérőjének tekinthető, azt jelenti, hogy a kezelés befejezését követő hat hónap után sem mutatható ki a vírus jelenléte. A kísérletbe bevont, és a vérzékeny betegek ⅔-át érintő 1-es genotípussal fertőződött betegeknél sajnos csak 42%-ban alakult ki tartós válasz, szemben a másik két fő csoportnak tekintett 2-es és 3-as genotípussal fertőzötteknél elért 82%-kal. A tartós válasz 61%-ra emelkedett azoknál, akiknek az átlag testsúlya kisebb volt, és így testsúly-kilogrammonként nagyobb dózisú ribavirint kaptak.

A Roche nemrégiben közölte a Pegasys és ribavirin kombinált terápiával végzett átfogó kísérletének eredményeit. A készítménnyel 56%-ban értek el tartós választ, mely 11%-kal jobb a régebbi kombinációénál. Az 1-es genotípusú betegeknél 46%-ban sikerült tartós választ kialakítani. Még várnak a hatósági jóváhagyásra, mely nem valószínű, hogy még az idén megérkezik. A cég közlése szerint lényegesen sikerült csökkenteniük az influenzaszerű mellékhatásokat, és a depresszió előfordulásának gyakoriságát.

A pegilált interferon további előnye, hogy csak hetente egyszer kell injekció formájában beadni, szemben a hagyományos készítmény heti háromszori adagolásával. Az egyelőre még nem bizonyított elmondások szerint az influenzaszerű tünetek az injekció beadását követő órákban a legrosszabbak, bár röviddel a dózis beadása előtt beszedett paracetamollal néha egész jól kezelhető, és érdemes a gyógyszer beadását a lefekvés előtti időpontra időzíteni.

ViraferonPeg (12kDa) és Rebetol (Ribavirin) � Schering-Plough

E kombinált terápiának az európai piacokon való megjelenése jelentős előrelépés a HCV kezelésében. A kezdeti interferon monoterápiához képest alig hat hónap alatt már közel tízszeres eredmény tapasztalható. Ezt az áttörést már nagyon sokan várták, különösen azok, akik már korábban sikertelenül próbálták az interferon monoterápiát, vagy nem pegilált interferonnal történő kombinált kezelést kaptak, s az nem vezetett eredményre. A gyógyszerleírás szerint mindkét készítmény dózisa a testsúlytól függ. Bár a Schering-Plough közlése szerint az egész kísérletet tekintve 54%-ban érték el a vírus kimutathatatlanságát a szervezetből, 61%-os eredményt értek el azon betegeknél, akik naponta 10,6 milligrammnál nagyobb dózisú ribavirin tablettát kaptak testsúly-kilogrammonként. Ennek megfelelően az 1-es genotípusú betegeknél 42%-ról 48%-ra, a 2-es és 3-as genotípusú betegeknél pedig 82%-ról 88%-ra ra emelkedett a tartós válasz kialakulásának aránya, mely lényegesen magasabb a Pegasys-Ribavirin kombinált terápiával elért eredményeknél. Ebben a kísérletben a tartós válasz aránya 54%-ra emelkedett minden olyan betegnél, akinek adagja 800 mg ribavirin volt naponta, de az útmutató szerint e dózis a 65 kg-ot meghaladó betegeknél még növelhető.

Előnyei

már rendelkezésre áll, és szabadon alkalmazható

a 2-es és 3-as genotípusú betegeknél kiváló eredmények

a testsúlyra is tekintettel történő adagolással jobb tartós válasz érhető el

Hátránya

használat előtt fel kell oldani

Ára

A ViraferonPeg jóval drágább, mint a hagyományos interferon, de a Schering-Plough szerint összességében költségkímélőbb, hiszen a kombináció jóval hatékonyabb, s így az 1-es genotípusos betegek sikeres kezelésének költsége is alacsonyabb. A 2-es és 3-as genotípusos betegek esetén a pegilált interferonnal történő kombinált terápia drágább a sikeresen kezelt betegekre lebontva. Még nyitott a kérdés, hogy az egészségügyi hatóságok hajlandóak-e a betegek második csoportjának ezen új gyógymóddal történő kezelésének finanszírozására.

A gyógyszer kiszerelése

A relatív kémiai instabilitása miatt a ViraferonPeg készítményt por alakban alkalmazzák, melyet a betegnek fel kell oldania, és a bőr alá kell beadnia. Míg sok vérzékeny beteg már egész jól hozzászokott ehhez a módszerhez, melynél még vénát sem kell eltalálni, addig e beadási mód egy átlagos ember számára megnehezíti az otthoni kezelés végzését. Több ex-drogos arról számolt be, hogy a gyógyszer beadásának e módja visszaidézi azokat a napokat, mikor még intravénás kábítószert használtak.

Pegasys (40kDa) és Ribavirin - Roche

A Roche cég készítménye még nincs egészen a Schering-Plough által gyártott pegilált kombináció sarkában, tekintve, hogy idén még feltehetően nem kapják meg a gyártási engedélyt. A készítmény azonban elérhető az ország 20 központjában folyó kiterjesztett klinikai kipróbálásban való részvétel útján. Az átfogó klinikai tesztek adatai szerint az elért tartós válasz szempontjából a két készítmény között nagyon kis különbség van csak. A kezelés megkezdését követő 48 hét elteltével is csak azon betegeknél alakult ki tartós válasz, akik egyfelől kitartottak a kezelés mellett, valamint 12 hét elteltével a vírusterhelésük legalább század részére csökkent.

Előnyei

injekció formájában is alkalmazható

kis mellékhatások

12 hét után megjósolható a kezelésre adott válasz

Hátránya

egyelőre csak klinikai kipróbálás útján hozzáférhető

Előre látható a kezelés abbahagyásának időpontja

E gyógyszer különleges jellemzője, hogy már a kezelés megkezdését követő 12 héttel 97%-os biztonsággal tudható, hogy a terápia végül is sikeres lesz-e. Ennek megítélésére a jelenleg létező gyógymódok alapján minimum 24 hét szükséges, így ezen új készítmény megkíméli a beteget attól, hogy további 12 hétig feleslegesen legyen kénytelen elviselni a kezeléssel járó mellékhatásokat.

Kis mellékhatások

Az új kombinációt szedő betegeknél kisebb mértékű influenzaszerű mellékhatásokat tapasztaltak: a betegek 42%-nál jelentkezett izomfájdalom, szemben a hagyományos kombináció esetén tapasztalt 50%-kal, a betegek 43%-a lett lázas, szemben a korábbi 56%-kal. A depresszió aránya is lényegesen alacsonyabb 21% volt, szemben a standard kombináció esetén tapasztalt 30%-kal.

Előírás szerinti alkalmazás

A Pegasys dózisa a testsúlytól független, s felhasználásra kész oldatban szállítják, melyet injekció formájában kell beadni 1000-1200 mg ribavirin tabletta beszedésével egyidejűleg.

Új készítmények a láthatáron ?

Még több évig csak interferonra alapozott kezelés várható. Mindezek ellenére már most klinikai kutatások folynak arra nézve, hogy vagy a jelenleg alkalmazott ribavirin helyett, vagy az interferon-ribavirin terápiának egy harmadik taggal való kiegészítéseként új készítményeket (amantadine és mycophenolate) is alkalmazzanak.

O. Lesens, M. Deschenes, M. Steben, G. Bélanger, és Ch. M. Tsoukas

A hepatitis C vírussal összefüggő progresszív májbetegség kialakulása,

és a HCV opportunista infekcióként való kezelése a HIV-pozitív haemophiliásoknál

Forrás: The Journal of Infectious Diseases 1999; 179: 1254-1258; Megjelent: Hemofília 2001. március, Fordította: Dr. Tóth Tamás

http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v179n5/981049/981049.text.html

Azt a hipotézist vizsgáltuk, hogy az elsősorban progresszív májbetegség kialakulásában megnyilvánuló hepatitis C vírus infekciója opportunista fertőzésnek tekinthető-e. 81 HCV-HIV koinfektált haemophiliás beteg progresszív májbetegségét hasonlítottuk össze 53 HIV-negatív HCV-fertőzött vérzékeny májbetegségével. Az AIDS kialakulását, és a haláleseteket is vizsgáltuk úgy, hogy 22 HCV-HIV koinfektált, progresszív májbetegségben szenvedő haemophiliást hasonlítottunk össze 59 olyan vérzékeny beteggel, akiknél nem alakult ki progresszív májbetegség. A májbetegség előfordulásának kockázata HIV-pozitív státusz esetén 7,4-szeres volt. A koinfektált betegcsoportnál a progresszív májbetegség kialakulásának veszélye nagyobb volt az AIDS-ként meghatározott immundeficienciában szenvedőknél, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki AIDS. A progresszív májbetegségben szenvedőknél gyorsabban alakult ki AIDS, mint akiknél progresszív májbetegség nem állt fenn. Így a HCV a szervezetben élő más vírusokhoz hasonlóan a HIV-betegségben opportunista kórokozónak tekinthető.

A HCV és a HIV koinfekciója gyakori a haemophiliásoknál. Majd minden HIV-pozitív haemophiliás egyben HCV-pozitív is. A HCV-fertőzés általában közvetlenül az első nem szűrt faktorkoncentrátum beadása után megtörténik. A krónikus HCV-fertőzés fő következménye a májcirrhosisba való átmenet, és az azzal összefüggő klinikai problémák, mint az ascites, icterus, varixvérzés, encephalopathia és hepatocelluláris carcinoma kialakulása. A HIV-vel nem fertőzőttekben a HCV-vel összefüggő cirrhosis kialakulásának valószínűsége 20-30% a fertőzést követő két-három évtizeden belül. 11 haemophiliást érintő két tanulmány szerint a progresszív májbetegség jóval gyakrabban és korábban alakul ki a HCV-HIV koinfektált haemophiliásoknál, mint a csak HCV-vel fertőzött haemophiliásoknál. Az alacsony CD4 sejtszámú betegeknél nagyobb a májbetegség kialakulásának valószínűsége, bár az AIDS kialakulása nincs összefüggésben a májbetegség kifejlődésének fokozott veszélyével. A HCV vírusszint magasabb a HIV-pozitív haemophili-ásoknál, mint a HIV-negatívoknál, és úgy tűnik, hogy az immundeficiencia progressziójával tovább nő. A CD4 sejtszám és a HCV vírusszint közti összefüggés továbbra is ellentmondásos, ugyanúgy, mint a HCV-nek a HIV-betegségre gyakorolt hatása. Elemeztük egy vérzékeny csoportról 1982 óta összegyűjtött adatokat, annak meghatározása érdekében, hogy a HCV-vel összefüggő progresszív májbetegség opportunista infekció megjelenésének tekinthető-e a HCV-HIV koinfektált betegeknél.

Módszerek

A kutatásba 154, a Montreali Regionális Gyermek Haemophilia Központban 1982 és 1985 közt nyilvántartásba vett VIII. és IX. faktorhiányban szenvedő vérzékeny beteget vontunk be. Mindnyájan 1978 és 1985 közt HIV-vel fertőződtek. A hepatitis B felületi antigént (HBsAG) és a hepatitis B antitest státuszt a bevonáskor meghatároztuk. A klinikai értékelést, az immunstátuszt és a májfunkciókat értékeltük a vizsgálatba való felvételkor, majd azt követően hathavonta. Ezen időpontokban plazmát is gyűjtöttünk, és lefagyasztottuk. Mindegyik betegnél a HIV státuszt 1985-től, a HCV státuszt 1989-től határoztuk meg. A kutatásból 154 beteg közül hét � 3 HIV-pozitív és 4 HIV-negatív � maradt ki a követés szempontjából, és lett kizárva az elemzésből, majd a vizsgálat a megmaradó 147 személlyel folytatódott.

A tanulmány adatai kiegészítéseként újra átnéztük az összes 1982. január 1. és 1998. január 1. közti kórházi és ambuláns feljegyzést. A fagyasztott plazmákból végzett teszttel 34 beteget találtunk HCV-pozitívnak azok közül, akik 1989, azaz a HCV szerológiai vizsgálatok bevezetése előtt haltak meg. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintnek a vizsgálatba való felvétel és 1998. január 1., vagy a halál időpontja között bekövetkezett változását elemeztük. A pácienseket az ALT szintjük alapján négy csoportba soroltuk: (1) normális ALT szintű betegek (kiknek minden vérvételi eredménye folyamatosan a normális szint felső határa alatt maradt); (2) akiknek csak egyszer átmenetileg emelkedett meg, majd tért vissza a normális értékre az ALT szintje; (3) akiknek csak időnként volt kóros ALT szintje (egynél többször lehetett mérni a normális szint felső határának másfélszeresét meghaladót); (4) akiknek folyamatosan kóros ALT szintje volt (minden érték a normális szint felső határának másfélszeresét meghaladta).

A vizsgálatban nem vettünk figyelembe a nem HCV-infekció okozta olyan májbetegségeket, mint például a metasztatikus májlymphomát, cholangitist, alkoholos májbetegséget, Kaposi-májszarkómát, Mycobacterium avium májat érintő infekcióját. A progresszív májbetegség egy vagy több tényező megléte szerint lett szigorúan meghatározva: az 1982-es vizsgálatba való bevonás után újonnan kezdődő, és a halálig, vagy 1998. január 1-ig tartó 21 ľmol/L-t tartósan meghaladó szérum bilirubin szint; ultrahanggal megerősített és csakis intrahepatikus portális hipertenzió következtében kialakult ascites; hepaticus encephalopathia; szövettani vizsgálattal bizonyított májrák vagy cirrhosis; nyelőcső- vagy gyomorvéna-tágulatok (varixok). Az AIDS-ként meghatározott tünetegyüttest a CDC-beosztás (Center for Disease Control) alapján határoltuk körül. A haemophiliát a véralvadási szint alapján soroltuk csoportokba: enyhe (5-25%), közepes (1-5%), súlyos (1% alatt).

Statisztika

A HIV-infekció időpontjaként az utolsó negatív szerológiai eredmény időpontjának (vagy amennyiben korábban HIV-szerológiai vizsgálatot nem végeztek az első faktortranszfúzió időpontjának), és az első HIV-pozitív szerológiai eredmény időpontjának középidejét határoztuk meg. Az AIDS-be való és a halálba vezető progresszió modellezésére Kaplan-Meier módszert használtunk. Az adatokat 1998. január 1-vel zártuk le. A kiinduló időpont a feltételezett HIV-infekció időpontja volt. A májbetegségben szenvedő, illetve a májbetegség vonatkozásában tünetmentes koinfektált beteg progresszió arányának különbségét a statisztikai szignifikancia szempontjából logaritmus-rangsor teszt alapján értékeltük.

Az AIDS kifejlődési valószínűségének meghatározására a két csoport közt a Cox-féle arányosított kockázati modellt alkalmaztuk, és meghatároztuk a folyamatos együttváltozókat: a fertőzéskori életkort a <15, 15-51, >50 éves betegek szerint, és az abszolút CD4 sejtszámot a ≥600, 300-600, 300≤ [10⁶/mm³] szerint. A CD4 és CD8 lymphocyták százalékát és abszolút számát 1986-ban (abban az évben, mikor a két-színű analízist alkalmazó cytometriát standardizálták) a Mann-Withney U teszttel hasonlítottuk össze.

Mivel a legtöbb beteg az első véralvadási faktorkoncentrátum alkalmazása során fertőződött HCV-vel, a HCV-fertőzés időpontját ezzel megegyezően határoztuk meg. A HCV fertőzés időpontjának összehasonlítását a progresszív májbetegségben szenvedő és a tünetmentes koinfektált betegek közt a Mann-Withney U teszttel végeztük. A kategórikus változások elemzésére χ²tesztet, a sorrendi változások mérésére D Somers-féle statisztikai módszert alkalmaztunk. Statisztikai analízisre SPSS és SAS szoftver-rendszereket használtunk.

Eredmények

HIV-HCV koinfektált betegek

81 beteg fertőződött HIV-vel és HCV-vel. A HCV fertőzés átlagosan 19,7 ą 1,3 éves korban történt. Mindnyájan VIII. faktor hiányban szenvedtek, és 77,8%-nak volt súlyos véralvadási rendellenessége. Mindnyájan HCV-pozitívak voltak, és csak egy volt köztük HBsAG pozitív is. 30 betegnek (37%) volt folyamatosan kórosan ALT szintje. A 81 beteg közül 54-nél alakult ki AIDS a vizsgálat időtartama alatt, és a teljes halálozási arány 60,5% volt. Progresszív májbetegség a 81 személy közül 22-nél (27%) alakult ki. Egyetlen beteg sem részesült interferon vagy egyéb kísérleti HCV kezelésben. A progresszív májbetegség mindegyik esetben a HAART terápia bevezetése előtt alakult ki. A HCV-fertőzés és a progresszív májbetegség kialakulása közti becsült idő átlaga 17,2 év volt. A progresszív májbetegségben szenvedő 22 beteg közül 20-an haltak meg (91%). A progresszív májbetegség első jelének megjelenése (minden esetben a tartósan magas bilirubinszint kialakulása) és a halál bekövetkezte közti átlagos túlélési idő 3,2 ą 0,5 év volt. Progresszív májbetegség következtében (májelégtelenség), AIDS-szel nem összefüggésben 4-en haltak meg (18%), míg 16 személynél (73%) alakult ki AIDS. Az AIDS-szel meghatározható események közé tartozott a Pneumocystis carinii által okozott pneumonia (6 eset), leépülési szindróma (3 eset), nyelőcső candidiasis (2 eset), cryptococcus meningitis, Kaposi sarcoma, progresszív multifokális leukoencephalopathia, cytomegalovírus infekció és non-Hodgkin lymphoma (1 eset). Két személy élte túl a vizsgálat lezárásának időpontját, náluk nem alakult ki AIDS.

A progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél a HIV infekciót követően gyorsabban alakult ki AIDS, illetve haltak meg, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki májbetegség. A Cox-féle modell használatával végzett egyváltozós analízisben az AIDS kifejlődésének kockázati aránya a progresszív májbetegségben szenvedő haemophiliásoknál a tünetmentes személyekkel szemben 2 volt. Mikor a HCV-infekció időpontját, mint változó tényezőt is bevettük a modellbe, a kockázati arány ugyanolyan szignifikáns maradt (szintén 2). A HCV-fertőzés időpontja az AIDS kialakulásának szintén lényeges elemeként jelent meg, ugyanakkor 1986-ból nem volt adat a CD4 lymphocyta abszolut sejtszámára vonatkozóan.

A progresszív májbetegségben szenvedő személyek a HCV fertőzés időpontjában idősebbek voltak a májbetegségben nem szenvedő koinfektált betegeknél. (25, illetve 18). 1986-ban a CD4 és CD8 lymphocyta szám mindkét csoportnál hasonló volt. Egy életkorral jellemzett Cox-modellben az AIDS volt az egyetlen szignifikáns kovariáns faktor a progresszív májbetegség kialakulásának előjelzésére. A progresszív májbetegség kockázati aránya az AIDS-ben szenvedő haemophiliásoknál a nem AIDS-es betegekkel szemben 3,6 volt.

A HIV-negatív személyekkel való összehasonlítás

Az 1978 és 1985 között faktorkoncentrátumot kapott beteg közül 66-an maradtak HIV-negatívok. 67%-uk A- haemophiliás, 33%-uk B-haemophiliás volt. Közülük 53 (80%) fertőződött HCV-vel. Ezen 53, HCV-fertőzött beteget hasonlítottuk össze a 81 HCV-HIV koinfektált beteggel. Életkorukban nem volt lényeges különbség (HIV-negatív személyeknél 22,2 ą 2,3 év; a koinfektált betegnél 19,7 ą 1,3 év). Továbbá a HIV-negatív betegek enyhébb fokú vérzési rendellenességben szenvedtek, mint a koinfektált betegek, és kevésbé tartósan emelkedő transzamináz szintet mutattak. Progresszív májbetegség a HIV-negatív személyek közül 3-nál (5,7%) fordult elő; közülük egynek volt májrákja, és kettőnek cirrhosis kialakulását jelző tartósan emelkedett bilirubin szintje. Az összes HCV-pozitív személy (n=134) figyelembe vételével a progresszív májbetegség kialakulásának kockázati aránya 7,4 volt a HIV-pozitív státussal kapcsolatban.

Megbeszélés

A HCV olyan krónikus májkórokozó, mely komoly májbetegséget okozhat a HIV-betegség lefolyásának késői szakaszában. Más, opportunista fertőzéseket okozó vírusokhoz hasonlóan, mint a cytomegalovírus vagy a herpes simplex vírus, a HCV szintén egy relatív, klinikai jeleket mutató opportunista patogénnek tekinthető, mivel (1) a progresszív májbetegség kialakulásának valószínűsége nagyobb a koinfektált betegeknél, mint a csak HCV-vel fertőzőtt személyeknél (kockázati arány 7,4); (2) a kóros ALT szint jóval gyakoribb a koinfektált betegeknél, mint a csak HCV-vel fertőzőtt személyeknél; (3) a progresszív májbetegség kialakulásának veszélye jóval nagyobb az AIDS-ben szenvedő koinfektált személyeknél, mint azoknál, akiknél nem alakult ki AIDS; (4) a progresszív májbetegségben szenvedő koinfektált személyeknél gyorsabban alakul ki AIDS, mint a progresszív májbetegségben nem szenvedő betegeknél. Vizsgálatunk azt mutatta továbbá, hogy a progresszív májbetegségben szenvedő koinfektált betegek hamarabb halnak meg, nem egyedül a májbetegség okán, hanem az AIDS gyorsabb kifejlődése miatt is.

A vizsgálat jelentősége egyrészről a megfigyelés időtartamában (az első faktortranszfúzió időpontjától 1998-ig, vagy a halál időpontjáig tartott), másrészről a koinfektált csoportnak a fertőzésnek való kitettség szempontjából meghatározott homogenitásában rejlik: mindnyájan VIII. faktor deficienciában szenvedtek, és a legtöbbjüknek súlyos véralvadási rendellenessége volt. Tekintettel arra, hogy a súlyos haemophiliában szenvedőknél általában nem lehet májbiopsziát végezni, korábbi tanulmányokban klinikai és biológiai kritériumokat használtak fel a májbetegség kimenetelének meghatározására. Eyster és mts.-ai használták először a vérző nyelőcső varixok, ascites, hepaticus encephalopathia vagy nem a gyógyszeres kezelés következményének tekinthető, tartós, több mint két hónapig fennálló konjugált hyper-bilirubinaemia meglétét májbetegséget meghatározó kritériumokként. A mi kritériumaink szigorúbbak voltak: a hepatitis C-n kívül más okokra vissza nem vezethető, 1982 után kezdődött olyan hyperbilirubinaemia, mely a halál időpontjáig, vagy 1998. január 1-éig fennállt. Mindamellett a gyógyszerekkel, vagy fertőzésekkel összefüggő májproblémák nagyon gyakoriak a HIV-fertőzött betegeknél. Habár ezen gyógyszerek és fertőzések közül néhány a tanulmányban meghatározott progresszív májbetegség kialakulásához vezethet, kizártunk a vizsgálatból minden olyan beteget, akinek a C hepatitisen kívül egyéb okokra visszavezethető májbetegsége volt (hepatitis B vírussal koinfektált egy személy).

A HCV-fertőzéskor betöltött életkor a súlyosabb májbetegség kialakulása szempontjából független tényező. Az életkor az AIDS kialakulásának előrejelzése tekintetében is független tényező a HIV-infektált betegeknél. Mivel a progresszív májbetegségben szenvedő csoport idősebb volt a HCV-fertőzés időpontjában, az életkor esetleg magyarázatot adhat az AIDS progressziójának és a progresszív májbetegség előfordulásának különbségére. Bár mikor az életkort is bevettük a Cox-féle modellbe, azt tapasztaltuk, hogy az AIDS kialakulásának kockázati aránya a progresszív májbetegségben szenvedő haemophiliásoknál közel azonos volt a progresszív májbetegségben nem szenvedő betegekével (kockázati arány 2). Így a HCV-fertőzéskor betöltött életkor önmagában nem ad magyarázatot az AIDS gyorsabb kialakulására a progresszív májbetegségekben szenvedő betegeknél.

Nem találtunk említésre méltó különbséget a progresszív májbetegségben szenvedő, és a nem májbeteg HCV-HIV koinfektált betegek CD4 lymphocyta sejtszámában, így ez sem volt alkalmas az AIDS kialakulásának prognosztizálására. Mivel a plazma vírusszint a CD4 lymphocyta sejtszámnál megfelelőbb eszköze az AIDS progressziójának előjelzésére, el lehet gondolkodni azon, hogy a májbetegségben szenvedő betegeknek magasabb alap HIV vírusszintje volt-e a megegyező CD4 lymphocyta sejtszám ellenére.

Összefoglalásként: vizsgálatunk szerint a HCV-vel összefüggő progresszív májbetegség egy relatív opportunista fertőzés megnyilvánulásának tekinthető. A közelmúltban bevezetett HAART kezelés lényegesen csökkentette az opportunista fertőzéseket. Továbbra is nyitott kérdés maradt azonban, hogy a kimutathatósági szint alá csökkentett HIV-RNS szintet eredményező sikeres HAART kezelés alkalmazásával a progresszív májbetegség kialakulása is hasonló csökkenést mutat-e.

Dr. Douglas Dieterich

A hepatitis C vírus és a HIV koinfekciója: egy alvó óriás ébredése

A szerző gasztroenterológus, a New York-i Orvosi Egyetem professzora

Forrás: http://hiv.medscape.com/Medscape/HIV/Treatment Update/2000

Megjelent: Hemofília 2000. november, Fordította: Dr. Tóth Tamás

HCV és HIV fertőzés átvitele és epidemiológiája

Világszerte kb. 40 millió ember fertőződött HIV-vel, és kb. 200 milliónak van hepatitis C vírusa. Az Amerikai Egyesült Államokban a HCV becsült elterjedtsége 1,4% (4 millió fő); a HIV-é 0,4% (1millió fő). Míg a HIV főként szexuális úton terjedő betegség, addig a HCV elsősorban parenterális úton történő átvitele a jellemző, bár a szexuális átvitel lehetősége is fennáll. Úgy tűnik a HCV átvitele a monogám heteroszexuális párok közt nem gyakori. A szexuális átvitelnek nagyobb a valószínűsége olyan személyeknél, akiknek egynél több szexuális partnerük van, akik szexuális úton terjedő betegségben szenvednek, illetve azoknál, akik anális szexuális érintkezést folytatnak.

A HCV- és HIV-fertőzésnek bizonyos foglalkozásokat gyakorlók szintén ki vannak téve. 1998-ban az Egyesült Államokban 800 ezer egészségügyi dolgozó jelentett tűszúrásos balesetet, mely közül 2000 fő hepatitis C, 400 fő hepatitis B és 40 HIV-fertőzött lett.

Nagyon sok hasonló vonás áll fenn a HIV és a HCV közt, de számos különbség is. Mindegyik egyszálú RNS-vírus, megszámlálhatatan genetikai változatossággal. A HCV hat csoportját már azonosították 11 genotípussal, és számos különbséget mutat a HIV csoportjaival. Mindkét vírus képes klinikai tünetek nélküli fertőzéseket okozni, és mindegyik naponta nagyszámú vírusrészt állít elő. A HCV természetes kórlefolyása azt mutatja, hogy a fertőzött személyek 15%-ánál a fertőzés magától eltűnik, míg 85%-nál krónikus HCV-fertőzés alakul ki, bár ennek kis hányada fejlődik cirrhosissá. Ezzel szemben a HIV-fertőzés gyógyulása rendkívül ritka, ha egyáltalán előfordul, és majdnem minden HIV-fertőzött progresszív immun-deficienciában szenved.

Hogyan hat a HCV a HIV betegség kifejlődésére

Egymásnak ellentmondó bizonyítékok vannak a HCV-nek a HIV-betegségre gyakorolt hatására vonatkozóan. Még a HAART (highly active antiretroviral therapy) bevezetése előtt végzett olasz, spanyol, skót és amerikai tanulmányok azt mutatták, hogy a HCV feltehetően nem gyorsítja fel a HIV betegség kialakulását. Például egy, a szerokonvertálókra vonatkozó, 30 hónapig tartó olasz kutatás azt mutatta, a CD4 sejtszám csökkenését nem befolyásolta a HCV koinfekció.

Más tanulmányok szerint viszont a koinfekció elősegíti a HIV progresszióját. Egy, angol haemophiliások között végzett vizsgálat szerint azon férfiaknál, akik a HCV 1 genotípusával fertőződtek, sokkal gyorsabban alakult ki AIDS, mint azoknál, akik a HCV más genotípusával fertőződtek. Más tanulmány is azt igazolta, hogy a CD4 sejtszám csökkenése felgyorsul a koinfektált személyeknél. Egy francia hosszmetszeti vizsgálat szerint a HCV koinfekció a HIV klinikai progressziójának független jele.

Hogyan hat a HIV a HCV betegség kifejlődésére

1999-ban az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálata a hepatitis C-t a HIV-vel összefüggő legújabb opportunista fertőzésként deklarálta. A HIV-fertőzést követően a HCV-RNS szint emelkedik, és sokkal gyorsabb a cirrhosisba és a végstádiumú májbetegségbe való progressziója. A HCV-vel fertőzött HIV-negatív személyeknél 16-szorosára nő a májbetegség miatt bekövetkező halál valószínűsége. A HIV-HCV koinfektált személyek esetében a fatális májbetegség kialakulásának valószínűsége közel a 100-szorosára emelkedik, és a cirrhosis kétszer gyorsabban fejlődik ki, mint a HIV-negatív személyeknél. Egy madridi központ adatai szerint a HIV betegek 9%-át májbetegségek miatt veszik fel kórházba.

A HAART nincs hatással a HCV vírusszintjére

A hatékony antiretrovirális terápia alatt megerősödött immunstátusz általában nem elégséges a HCV vírusszint csökkenésére, bár a Hepatology-ban nemrégiben közzétett cikk szerint a HAART terápia kedvező hatást gyakorolt a HIV-fertőzött betegeknél kialakuló fibrózisra. Valójában a HAART kezelés a HCV replikációjának növekedését eredményezheti, magasabb alanin-aminotranszferáz és aszparát-aminotranszferáz szinteket (ALT=GPT és AST=GOT), és súlyosabb májkárosodást is. Ez azt jelentheti, hogy a C-hepatitis kezelését a HAART terápia előtt kellene megkezdeni. A Genfben tartott 12. AIDS Világkongresszuson közzétett tanulmány azt mutatta, hogy a HAART terápia sem a HCV RNS szintre, sem az AST-re vagy az ALT-re nem gyakorolt hatást, bár a vírusterhelésnek 2 nagyságrenddel való csökkenését eredményezte. Egy előzetes tanulmány szerint viszont az IL-2 (interleukin-2) csökkentheti a HCV-szintet a koinfektált betegeknél.

Toxicitás

A HCV növeli az antiretrovirális gyógyszerekkel kapcsolatos gyógyszer-toxicitás valószínűségét. Például egy tanulmányban arról számoltak be, hogy a HCV jelenléte, még cirrhosis nélkül is, megduplázta a ritonavir határszintjét, jóval magasabb AUC-t (area under the curve) eredményezve. A potenciálisan májkárosító gyógyszerek HCV replikációjának növekedéséhez vezethetnek.

HCV kezelése a HIV-fertőzött személyeknél

A kutatók szerint a HIV-fertőzött embereknél a HCV nem csak kezelhető, hanem egy részüknél meg is gyógyítható. A vírus eradikációját az ún. tartós válasz jelenti, amikor a kezelés befejezését követő hat hónappal sem tér vissza HCV-RNS kimutathatósága. A HCV jelenlegi elfogadott kezelése az interferon-alfa, vagy ribavirin és interferon-alfa.

Interferon

A HCV kezelésére az interferon-alfa három típusa áll rendelkezésre: az interferon-alfa-2a, az interferon-alfa-2b, és az interferon-alfacon-1. Az interferon szokásos alkalmazásai a HCV-HIV fertőzött személyeknél nem váltanak ki optimális választ a kezelés végére, sem a HCV vírusszint változását, sem pedig a máj szövettani javulását nem eredményezik, bár két tanulmány szerint a koinfektált betegeknél az interferon ugyanolyan hatékonyan képes a HCV vírusszintet csökkenteni, mint a kizárólag csak HCV-fertőzötteknél. Az egyik vizsgálat 18 hónap után is tartós anti-HCV válaszról számolt be a koinfektált betegek esetében, a CD4 sejtszám csökkenése ellenére. Ez azt mutatja, hogy néhány HIV-progressziót mutató beteg esetében is lehet tartós előnnyel járó interferon kezelést folytatni.

Interferon és ribavirin

A HCV kezelésére interferon-ribavirin kombinált terápia is alkalmazható. A 37 koinfektált beteg közül, akik közül 8-nak volt cirrhosisa, 12 hét után 50%-nál vált a HCV-RNS kimutathatatlanná. Ez az eredmény összevethető volt a HIV-negatív csoporttal. Egy spanyol csoport szintén az interferon-ribavirin terápia 12 hét után tapasztalható kiváló eredményeiről számolt be, 19 emberből 15-nél (79%) vált a HCV-RNS kimutathatatlanná. Egy francia tanulmány hasonló eredményre jutott, az interferon monoterápiára korábban nem reagáló 19 koinfektált személy közül 6-nál (32%) csökkent a vírus kimutatható szint alá, és alakult ki normális ALT szint a hathónapos kombinált terápia után. Lehetséges, hogy a ribavirin gátolja a thymidin analóg zidovudine és stavudin foszforilációját, és így ezen gyógyszerek hatékonyságát csökkenti. Bár ez a kérdés még nem megoldott, egy kísérletben, ahol az eredménytelen interferon monoterápiát követően interferon-ribavirin terápiát alkalmaztak, a 16 beteg közül 15-nél ment a HCV kimutatható szint alá 12 hét után úgy, hogy közben sem a CD4 sejtszám, sem pedig a HIV-RNS szint nem változott. Bár a fenti, illetve a ribavirint alkalmazó egyéb kísérletekben tapasztalt HIV-RNS szint stabilitása bíztató eredménynek tűnik, további prospektív vizsgálatokat kell végezni a thymidin analógok és a ribavirin közt esetleg fennálló gyógyszer-antagonizmus értékelésére. A kezelés tipikus mellékhatásai az anaemia, depresszió és az ingerlékenység, de az öngyilkosság gondolatának felmerülésével szintén számolni kell. A depresszió kezelésére adott szelektív serotonin visszavétel-gátlók (SSRI) szintén fokozhatják a mellékhatások kialakulásának valószínűségét a gyógyszerkölcsönhatások miatt.

Tartós hatású (pegylated) interferon

A tartós hatású interferon a C hepatitis kezelésében jelenleg kipróbálás alatt áll. Ez egy hosszú felezési idejű gyógyszer, mely lehetővé tesz a heti egyszeri adagolást. Egy tanulmány szerint a tartós hatású interferon kezelést követő 12. hétre a páciensek 80%-a vált HCV-PCR negatívvá. Ez az arány 72%-ra csökkent a kezelés végére, és 38 %-ra a kezelés elhagyását követő hat hónap után. Ezek az eredmények az interferon-ribavirin kombinált terápia eredményeivel hasonlíthatók össze. A tartós hatású interferon mellékhatásai a vér stabilabb interferon szintjének köszönhetően nem olyan súlyosak. A Roche cég támogatásával egy harmadik fázisú széleskörű nemzetközi vizsgálatot végeznek a tartós hatású interferon és � az anaemia mérséklése végett � csökkentett dózisú ribavirin kombinált terápia hatásának felmérésére HCV-HIV koinfektált betegek körében. A vizsgálatban való részvétel feltétele a stabil HAART és a 200-nál nagyobb CD4 sejtszám/mm³, vagy a HIV kontrollált betegeknél 100-nál nagyobb CD4 sejtszám/mm³. A kísérletbe 741 beteget vonnak be 14 ország 80 pontjából. A vizsgálat kiterjed a HCV-, és a HIV-vírusszint, az életminőség és a CD4 sejtszám változásának nyomon követésére is.

A kezelés célja

A HCV elleni kezelés célja a vírus megsemmisítése, vagy hosszú távon a vírus kimutathatatlan szint alá szorítása. A májfibrózis, cirrhosis és a májrák kialakulásának késleltetése szintén ide tartozik. Még a rövid ideig tartó interferon alfa kezelés is csökkenti a májrák kifejlődésének valószínűségét.

A hepatitis C vírus, szemben a HIV-vel és a hepatitis B vírussal, nem épül be a gazdaszervezetbe. Ez azt jelenti, hogy folyamatosan eliminálható a szervezetből. A vírus szervezetből való kiirthatóságát két tanulmány is bizonyítja. Lau és munkatársai számoltak be egy, 1984 és �87 között 10 embernél végzett interferon kezelésről. 1987-re 5 személy HCV-PCR-negatív lett, és mind az öten még 12 év múlva is PCR-negatívok maradtak. Ehhez hasonló eredményt mutatott Marcellin és kollégái által végzett vizsgálat is, melynek során a kimutathatatlan vírusszintet elérő 80 ember 96%-a mutatta ugyanezen eredményt még tíz év elteltével is.

Mikor kezeljünk

Tünet nélküli HIV-HCV koinfekció esetén indokolt a HCV kezelés korai elkezdése, mivel a HCV felgyorsíthatja a HIV betegség progresszióját. Sőt, a kezelés esetleg eliminálja a koinfektált betegek esetében rendszerint májbetegséget okozó hepatitis C vírust. A kezelés akkor javallt, ha a betegnek magas a CD4 sejtszáma. A koinfektált betegnél érdemes a C hepatitist sokkal agresszívebben kezelni. Nagyobb adagok hosszabb időtartamú alkalmazása, vagy napi egy dózis indokolt.

Pelhősné Berner Ilona

Diéta idült májbetegségben

Dietetikus, Élelmezési osztályvezető, Nagykanizsa Megyei Jogú Város Kórháza

Megjelent: Hemofília, 2000. november

Általános előírások

Az étkezések gyakorisága: Az emésztőrendszer fizikai túlterhelésének elkerülése érdekében gyakran kell étkezni, 5-6-szor naponta.

Zsírszegénység: A zsíros ételek puffadást, teltségérzetet, hasi panaszokat válthatnak ki, ezért kerülni kell a zsíros ételkészítési módokat, kevesbbet kell felhasználni a zsírban gazdag nyersanyagokból /zsíros sajtok, vaj, tejszín, tejföl, zsíros húsok, tepertő, szalonna, császárhús, disznósajt/, sőt a legjobb ezeket teljesen kihagyni az étrendből.

Zöldség- és főzelékfélék: A diéta alapja a zöldség- és főzelékfélék és a gyümölcsök fogyasztása. Így elegendő vitamin, ásványi só és cukor, továbbá a rendszeres bélmozgást, székletürítést előidéző rostanyag jut a szervezetbe.

Gyakori panasz idült májbetegségben a puffadás is. Ennek egyrészt éppen a székrekedés és a pangó béltartalom miatt fokozott gázképződés az oka. Ezek a kellemetlen tünetekés panaszok megszüntethetők a rostban gazdag zöldség- és főzelékféálék, gyümölcsök rendszeres fogyasztásával.

Burgonya, rizs, lisztből készült termékek az étrendben: A diétának akár mindennapos része lehet a burgonya és a rizs. Lisztből készült termékeket, galuskát, tarhonyát, főtt tésztát is fogyaszthat az idült májbeteg, zsírszegényen elkészítve.

Fehérjefogyasztás: Fontos rendszeresen fogyasztani májvédő hatású fehérjéket. Arra kell törekedni, hogy lehetőleg minden étkezés tartalmazzon növényi fehérje mellett állati eredetűt is.

Fűszerezés: Az erős hatású toma, ecet, mustár, csili, ketchup kerülendő.

Élvezeti szerek: Tea, kávé, kakaó szabdon fogyasztható, de alkoholos ital soha.

Vitamin kiegészítés: Idült májbetegségben a máj vitaminraktározási képessége csökkent, ezért A- és K-vitamin hiáány fejlődhet ki. Az A-vitamin hiány megelőzése érdekében rendszeresen kel fogyasztani A-vitaminban gazdag élelmiszereket: tojás, Ráma margarin, tej, túró, máj. A K-vitamin segítségével állítja elő a máj a véralvadásban fontos anyagok egyikét. Ha ez a működés rossz vagy kevés a K-vitamin a táplálékokban, vérszegénység fejlődhet ki. Májbetegségben a K-vitamin hiány nem elsősorban a táplálkozás K-vitamin szegénységének, hanem a mássejtek működészavarának a következménye. Ezért különösen fontos, hogy elegendő mennyiségű K-vitamin álljon a rendelkezésre.

A táplálékok közül legtöbb K-vitamin van a spenótban, kelkáposztában, káposztában, zöldborsóban, sárgarépában, paradicsomban, de jelentős mennyiség van az árpában, a kölesben és a szójában is. Legfontosabb K�vitamin forrás a máj, és csaknem ilyen mértékben a tojás is.

M. Taki, A. Shirahata, S. Tatsunami, S. Takayama, K. Fukutake

HIV-1 koinfekció felgyorsítja a HCV-vel

összefüggő májbetegségek kialakulását a vérzékeny betegeknél

Forrás: Haemophilia, June 2000, Fordította: Dr. Varga Gábor

Az 1985 előtt kapott vérkészítmények következtében humán immundeficiencia vírus 1-típusával (HIV-1) fertőződött haemophiliás betegek többsége C-hepatitis vírussal is fertőződött Japánban. A krónikus HCV fertőzés legfőbb következménye a májcirrhosis és a májrák fokozatos kialakulása. Az antiretrovirális terápia fejlődése a HIV-1 fertőzött személyek életének meghosszabbítását eredményezte, s így még lényegesebbé vált a HCV-vel összefüggő májbetegségek minél hatékonyabb kezelése.

A jelenlegi kutatásban megvizsgáltuk a HIV-1 infekciónak a HCV-vel összefüggő májbetegségek progressziójára gyakorolt hatását.

Az összes japán haemophiliás betegekre kiterjedő nemzeti vizsgálatot a Japán Egészségügyi és Jóléti Minisztérium HIV/AIDS kutató programja támogatta. A kutatás 1446 kórházra, klinikára és egyéb egészséggondozóra terjedt ki egész Japánban.

1998. május 31-én 2049 HCV-II antitest pozitív betegek regisztráltak. 674 betegnél állt fenn egyidejűleg HCV-HIV-1 koinfekció, mely közül 33 betegnél (4,9%) alakult ki cirrhosis vagy májrák. A kizárólag HCV fertőzött betegek száma 1375 volt, melyből 36 beteg (2,6%) szenvedett cirrhosisban vagy májrákban.

A májbetegségek progressziójának vonatkozásában rendkívül számottevő különbség volt tapasztalható a HCV�HIV-1 koinfektált, és a kizárólag csak HCV fertőzött betegek számában. A különbség még jelentősebb volt, mikor az 1998. május 31-e előtt májbetegségekben elhunyt személyek számát is figyelembe vették. A kutatás alapján a japán orvosok azt a következtetést vonták le, hogy a HIV-1 infekció felgyorsítja a HCV-vel összefüggő májbetegségek kialakulását a vérzékeny betegeknél.

Dr. Christine A. Lee

A hepatitis C vírus okozta májgyulladás és kezelése

Haemophilia Központ és Véralvadási Osztály, Royal Free Hospital, London

Megjelent: Hemofília 2000. február

A hepatitis C vírus által okozott fertőző májgyulladás világméretű probléma. Előfordulási gyakorisága az egyes országokban 0,1-5%-ig terjed, átlagosan 3%-os. Becslések szerint 150 millió HCV fertőzött él a földön, ebből 4 millió az Amerikai Egyesült Államokban, 5 millió pedig Nyugat-Európában.

Az alvadási faktor koncentrátumok hőkezelését a 80-as évek közepén vezették be. Ezt megelőzően majdnem az összes, alvadási faktor koncentrátummal kezelt hemofíliásnak non-a non-B hepatitise lett, amit ma hepatitis C-nek nevezünk (HCV). 1986 óta azokban az országokban, ahol vírusinaktivált koncentrátumokat alkalmaznak, lényegében nem történt hepatitis C átvitel. Ott viszont, ahol egy donortól származó, nem sterilizált koncentrátumokat (pl. cryoprecipitatumot) használnak, a HCV átvitel továbbra is gond.

A betegség lefolyása

A C vírus okozta májgyulladás lezajlásának menete változó, a betegség általában lassan fejlődik ki. A fertőzöttek 15%-a spontán meggyógyul. További 25%-nál a fertőzés tünetmentes marad, tartósan normális transzamináz szinttel (májenzimek) és többnyire jóindulatú szövettani képpel. (Vagyis a HCV fertőzöttek mintegy 40%-ánál számíthatunk gyógyulásra, illetve a betegség jóindulatú lefolyására.) Valószínűleg a legtöbb magas enzimszintű, de szövettanilag csekély elváltozást mutató beteg sem lesz májbeteg, bár ezek hosszú távú kimenetele még nem pontosan ismert. A krónikus HCV fertőzöttek kb. 20%-ának lesz végül cirrhózisa (májzsugorodása), de csak mintegy 10- 20 év elteltével. Ha nem részesülnek májátültetésben, ezek a betegek bele is halhatnak a cirrhózis szövődményeibe.

Befolyásoló tényezők

A májcirrhózis kifejlődését számos tényező befolyásolja. Ilyenek a beteg életkora a fertőzéskor (fiatalkori fertőzés esetén általában lassabban alakul ki a betegség), az alkoholizmus (több vizsgálat szerint az alkohol gyorsítja a lefolyást), és az egyidejűleg fennálló HIV, vagy hepatitis B (HBV) fertőzés.

HCV és hemofília

A fejlett országokban leginkább 1961 és 1985-86 között voltak kitéve HCV fertőzésnek a hemofíliások, amikor az alvadási faktor koncentrátumokat mindenféle vírusinaktiválás nélkül állították elő, nagy plazma pool-okból. A HCV vírusfertőzés története tehát több, mint 20 évre tekint vissza, ezért ma már be tudunk számolni a betegség hosszabb távú kimeneteléről.

1994-ben Telfer és munkatársai 241 hemofíliás betegről tudósítottak, akiket nagy pool-okból készült faktor koncentrátumokkal kezeltek és HCV fertőzésük lett. A vizsgálat szerint 20 évvel az expozíció után a betegek 11%-ának lett cirrhózisa. Ezt a vizsgálatot a közelmúltban egy újabb követte, ami 305 alvadási faktorhiányban szenvedő, HCV-vel fertőzött beteg sorsát ismertette. Bíztató, hogy 30 beteget (10%) soroltak a �természetes úton� gyógyultak kategóriájába (natural clearers), akiknek a véréből nem sikerült vírust kimutatni, a polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálat többször elvégezve is negatív volt. 25 évvel az expozíció után a betegek 19%-a lett májbeteg. A korábbi vizsgálathoz hasonlóan ez a vizsgálat is azt mutatta, hogy az egyidejűleg HIV fertőzésben is szenvedők halálozási kockázata jóval nagyobb, tizennyolcszorosa, a csak HCV fertőzöttekének. A vizsgálat megerősítette továbbá azt is, hogy a csak HCV-vel fertőzötteknél a betegség nagyon lassan haladt előre, mindössze 3 százalékuknak lett májelégtelensége. A 25 elhalálozott betegből 19-nek volt HIV társfertőzése és a csak HCV-vel fertőzött 6 beteg közül négy volt alkoholbeteg. A 25 elhalálozott beteg közül tehát összesen ketten voltak, akiknek a halálában nem játszott szerepet sem a HIV, sem az alkohol.

HIV és HCV

Az összes hemofíliás, akinek alvadási faktor koncentrátumtól HIV fertőzése lett, vagy a HIV infekcióval egy időben, vagy azt megelőzőleg fertőződött meg HCV-vel. A HIV-vel társfertőzés esetén a szervezetben igen sok hepatitis C vírus található. Egy Amerikai Egyesült Államok-beli, Pennsylvania-i csoport követése során az derült ki, hogy 15 év alatt a HIV-vel is fertőzött betegek vírusszáma 58-szorosára, míg a csak HCV-vel fertőzötteké csak háromszorosára nőtt. Kábítószeresekben és homoszexuálisokban is kimutatták a HIV fertőzés kedvezőtlen hatását a HCV fertőzés lefolyására.

A HIV fertőzés jelenlétében tapasztalható magas HCV vírusszám részint a HCV gyors replikációjával, részint a fertőzött egyén lassú víruseliminációjával magyarázható. A HCV mutációs rátája is magas, ami különböző vírus típusok, úgynevezett �quasispecies�-ek megjelenéséhez vezet. Ez a jelenség különösen gyakori akkor, ha a HIV infekció miatt az immunszabályozás nem működik megfelelően.

HCV genotípusok

Többféle HCV genotípust sikerült azonosítani. Eloszlásuk földrajzi és etnikai variációkat mutat. Az 1-es, 2-es és 3-as típus a leggyakoribb Észak-Európa és Észak-Afrika nagy részén. A 4-es típus Közel-Keleten, Észak- és Közép-Afrikában fordul elő leggyakrabban. Az 5-ös típust Dél-Afrikában fedezték fel. Az Egyesült Királyságban 189 hemofíliás beteg vizsgálata során a genotípusok eloszlása a következő volt: 1-es típus 64%, 2-es típus 12%, 3-as típus 19%, 4-es típus 2%, 5-ös típus 1% . Ez a genotípus megoszlás különbözik attól, amit 139 betegnél az Amerikai Egyesült Államokban találtak: 1-es típus 45 %, 2-es típus 7%, 3-as típus 42%, 4-es típus 3% és vegyes típus 3%. A különböző genotípusok esetében más mind a HCV fertőzés lefolyása, mind pedig a kezelésre adott reakció.

A HCV vertikális transzmissziója

A HCV fertőzés átvitele szülőről gyermekre nagyon ritka. Az anyai betegség gyermekre való átvitelének előfordulási gyakorisága kevesebb, mint hat százalék. Úgy tűnik, hogy az átvitel valószínűsége nagyobb azoknak az anyáknak az esetében, akiknek a vérében magas a HCV vírusszám, illetve akik egyidejűleg HIV fertőzöttek is.

A HCV szexuális úton való terjedése

A szexuális úton való átvitel kockázata fontos kérdés a hemofíliások, családjaik és betegellátóik szempontjából. A HCV nagyon ritkán terjed szexuális úton. A hepatitis C előfordulása állandó partnerekben rendkívül alacsony. Gyakoribb a HCV-fertőzés több szexuális partner esetén, ezért a kondomhasználat ajánlott, különösen azoknak, akiknek több partnerük van.

HCV-fertőzött hemofíliások és partnereik vizsgálatai azt mutatják, hogy az átvitel igen ritka (lásd az 1-es ábrát). Ezek szerint a vizsgálatok szerint 714 beteg 13 partnere (2%) volt fertőzött, de legalább 7 esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak. A HCV-fertőzés átvitelének valószínűsége nagyobb volt, ha a hemofíliás beteg egyidejűleg HIV fertőzött is volt. Jelenlegi ismereteink szerint tehát HCV átvitel előfordul a partnerek között, de ez az átvitel ritka a HIV átviteléhez képest. A szexuális út a legvalószínűbb partnerről partnerre való terjedés esetében, de ez nem bizonyított. A fertőzésátvitel gyakoribb tartós kapcsolatnál, valamint előrehaladott májbetegség és együttes HIV-infekció esetén, ahol a HCV vírusszám gyakran magas. Sok hemofíliás pár évek óta alkalmazott valamilyen mechanikus fogamzásgátlást a HIV-fertőzés veszélye miatt, ami feltehetőleg csökkentette a HCV-fertőzés átvitelének gyakoriságát is.

Hemofíliás betegek partnereinek anti-HCV és anti-HIV szerológiája

Vizsgálat	Betegek		Partnerek
Vizsgálat	HCV+	HCV-	HCV+ (%)	HIV - (%)
Kolho (1991)	30	ismeretlen	0
Eyster (1991)	192	162	5 (2,6)	25 (12,8)
Brettler (1992)	106	66	3 (2,7)	4 (6,1)
Brackmann 1993)	141	79	1 (1)	5 (11)
Bresters (1993)	33	0	0 (0)	0 (0)
Scaraggi (1993)	40	7	0 (0)	1 (25)
Telfer 819929	68	48	1 (2)	4 (8)
Hallam (1993)	104	58	3 (2,9)	4 (7)
Telfer P: A hepatitis C vírus szexuális úton történő átvitele c. munkájából. Haemophilia 1995;1 (suppl 4): 15-18

Májrák

Májcirrhózisosokban a májrák előfordulási gyakorisága 1-4% évente. Ezért májcirrhózis gyanújánál rendszeres ultrahangszűrés, valamint a tumor-marker alfa-foetoprotein meghatározása javasolt.

1991-ben készült egy világméretű felmérés, 82 centrum 11801 hemofíliás betegének adatait közölték. 10 májrákról számoltak be, ami harmincszorosa az átlagos előfordulási gyakoriságnak. Egy közelmúltban megjelent angliai vizsgálat szerint a primer májrák halálozás kumulatív kockázata 25 évvel a magas kockázatú vérkészítmény adása után 0,37%, míg nemzeti halálozási ráta alapján a várható kockázat 0,03% lenne. A teljes időszak tényleges és várt arányát kiszámolva a májrák halálozásának esélye a betegekben hatszorosa volt a normálisnak.

A hepatitis C fertőzés kezelése

A hepatitis C kezelése bonyolult kérdés, melynek eldöntésénél több tényezőt kell figyelembe vennünk. Fontos tényező a beteg kora, általános egészségi állapota, a májcirrhózis kockázata, a kezelésre való reagálás valószínűsége, valamint az is, hogy van e a betegnek valamilyen egyéb, a várható élettartamot csökkentő, vagy az interferon, illetve ribavirin terápiát kontraindikáló betegsége.

A májbiopszia szükségessége

Hemofíliásoknál a májbiopszia javallata ellentmondásos. A májbiopszia célja az egyes betegek kiindulási állapotának felmérése, mivel a különböző szerzők egyetértenek abban, hogy közepes, illetve súlyos májsejtkárosodás és/vagy májcirrhózis esetén a beteget kezelni kell. Ezzel együtt a hemofíliások májbiopsziája nem veszélytelen. Beszámoltak halált okozó vérzésről és alvadási faktor kezelés hatására megjelenő VIII-as faktor inhibitor képződésről enyhe hemofília esetén. Komoly érvek szólnak amellett, hogy érdemes konzervatívan kezelni a hemofíliás betegeket májbiopszia nélkül a részletes anamnézisre (amely tartalmazza a beteg korát a fertőzés időpontjában és a fertőzés fennállásának idejét), a májfunkciós próbákra, a HCV genotípusra, a vírusszám meghatározásra és a PCR-re támaszkodva, és emellett endoszkópiával és képalkotó eljárásokkal követni a betegség lefolyását és a kezelés hatékonyságát.

Életkor

Általában a fiatalabb betegek jobban reagálnak a kezelésre. Az idősebbeknél fontos figyelembe venni a beteg általános állapotát, különösen ami a szív- és az érrendszert illeti, mivel a ribavirin terápia anaemiát okozhat.

A viraemia foka (a véráramban lévő vírusok száma)

Általában a hemofíliások vérében magasabb a vírusszám, (> 2 milló/ml). Jóllehet a kevésbé viraemiás betegek jobban reagálnak a kezelésre, jó eredményeket értek el nagyfokú viraemia esetén is.

A vírus genotípusa

Az 1-es genotípus kevésbé reagál a kezelésre, mint a 2-es és a 3-as genotípusok. Ennek ellenére a kezelés elkezdését ne tegyük függővé a genotípustól!

HIV társfertőzés

Kevés adat áll a rendelkezésünkre HCV mellett HIV-vel is fertőzöttek kezelésének eredményességéről. Néhány vizsgálat azonban kedvező terápiás reakciókról számolt be, különösen a jó immunitású betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban elsősorban kábítószeresek vettek részt, akik rövidebb ideje voltak betegek, kevés vírus volt a vérükben. A hemofíliásoknál a fertőzés hosszabb ideje tart, vérükben magasabb a vírusok száma. Ezenkívül többnyire HIV kombinációs terápiában is részesülnek, ami gyakran befolyásolja a májműködést. Valószínű, hogy ha a HIV ellenes terápia nemcsak a HIV vírusterhelést csökkenti majd, hanem az immunrendszert is helyreállítja, akkor a HCV ellenes kezelés is indikálttá válik.

Kompenzált májcirrhózis

A májcirrózisban, de nem májelégtelenségben szenvedő betegek interferon terápiájával valószínűleg megelőzhető a májrák.

Normális transzamináz szintű betegek

A tartósan normális enzimszintű és HCV-RNS pozitív betegek fertőzése általában enyhe. A jelenlegi terápia nehézségei miatt azt javasoljuk, hogy ezeket a betegeket rendszeresen kövessük mindaddig, amíg jobb terápiás módszerek nem állnak a rendelkezésünkre.

Alkohol

Az alkohol növeli a HCV vírusszintjét, ugyanakkor hátráltatja a kezelés eredményességét is, ezért a súlyos alkoholizmus a kezelés ellenjavallata.

A kezelés abszolút ellenjavallatai

Abszolút ellenjavallatot képez a jelenleg fennálló, vagy az anamnézisben szereplő pszichózis, a súlyos depresszió, neutropenia, thrombocytopenia, súlyos tünetekkel járó szívbetegség, dekompenzált cirrhózis. Gondosan mérlegelendő a diabeteses és az autoimmun betegségekben, különösen a thyreoiditisben szenvedő betegek kezelése.

A jelenleg optimális kezelés

Két nagy, multicentrikus vizsgálat 912, illetve 832 beteg részvételével egyértelműen bizonyította az interferon és ribavirin kombinációs terápia eredményességét. A ribavirin guanozin analóg, több vírussal szemben hatásos. Egyes betegekben enyhe haemolitikus anaemiát idézhet elő, aminek a hatásmechanizmusa nem ismert. A kezelés időtartama a genotípustól és a viraemia szintjétől függ. A 2-es és 3-as genotípusú betegek esetében a kezelés időtartama 6 hónap, függetlenül a viraemia mértékétől. A HCV-1-es típusánál azonban 1 évig tart a kezelés akkor, ha a vírusszám> 2 millió vírus/ml, és 6 hónap, ha a viraemia < 2 millió vírus/ml. Jóllehet a betegek többsége 3 hónapon belül reagál a kezelésre, 5-10%-uk csak 3-6 hónap kezelési időtartam után. Javasolt tehát a kezelés folytatása minden esetben legalább 6 hónapig. Az 1-es típusú HCV-vel fertőzöttek gyógyulási esélye egy a háromhoz, míg a 2-es és 3-as HCV-vel fertőzöttek gyógyulási esélye elérheti a kettő a háromhoz arányt is.

Májtranszplantáció és hemofília

A májátültetés oka hemofíliások esetében is ugyanaz, mint az egyéb betegcsoportoknál: hepatitis A és B miatti májcirrhózis, cirrhózis talaján kialakult májrák és az epevezetékek rendellenességei. A májtranszplantáció előnye, hogy egyidejűleg hosszú távon korrigálja az alvadási zavart is, vagyis �meggyógyítja� a hemofíliát.

1998-ban megjelent egy közlemény a hemofíliásokban történt májátültetésekről, ami összefoglalta a világ összes addigi tapasztalatát ezen a téren. 26 májátültetett hemofíliás férfi közül 69%-nek volt HCV fertőzés következtében kialakult májcirrhózisa. A betegek átlagéletkora: 46 év volt (5 és 63 éves kor között). Hat betegnek volt HIV társfertőzése. A posztoperatív időszakban az alvadási faktorok szintje átlagosan 24 órán belül normalizálódott.

A HIV-pozitív recipiensek 1 és 3 éves túlélése (67% és 23%) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint azoké, akik HIV-negatívak voltak (90% és 83%). Figyelembe kell vennünk azonban, hogy a HCV és HIV fertőzésben is szenvedők májtranszplantációjával szerzett tapasztalatai a HIV fertőzöttek igen aktív antiretrovirális szerekkel való kezelése előtti időkből származnak. A HIV fertőzés tehát nem feltétlenül jelenti a májátültetés ellenjavallatát, minden egyes beteg sorsa gondosan mérlegelendő.

További szövődmény volt a HCV fertőzés kiújulása májátültetést követően. Ebben a vizsgálatban 20, korábban HCV pozitív betegből 6 (30%) vált HCV pozitívvá transzplantáció után. Beszámoltak egy olyan súlyos hemofíliás betegről is, aki májátültetés után vált HCV pozitívvá.

A májtranszplantáció tehát hosszú távon gyógyítja a hemofíliát, de a helyzetet súlyosbíthatja a HIV-fertőzés, vagy a visszatérő májgyulladás.

A plazmából előállított alvadási faktor koncentrátumok biztonságossága

A múltban a virális fertőzés átvitele komoly gond volt a nagy plazma pool-okból (10 000, vagy több donoros) előállított alvadási faktor koncentrátumok esetén. Mind a kis kockázatú donorok kiválasztása, mind pedig a vér szűrése fontos lépés a vérrel való fertőzésátvitel lehetőségének a csökkentésében. A legfontosabb víruseltávolító, illetve vírusinaktiváló lépések a pasztőrizálás, a száraz hőkezelés, a vaporizáló hőkezelés és a szolvens-detergens kezelés. Léteznek szűréses módszerek is. A legtöbb országban a vírustalanítás és a vírusinaktiválási módszerek alkalmazása kötelező a szabadalmazott VIII-as és IX-es faktor koncentrátumok előállítása során. 358 beteg prospektív vizsgálata során, akiket pasztőrizált, vaporizáló és száraz hőkezeléssel, valamint szolvens-detergens módszerrel vírustalanított faktor koncentrátummal kezeltek, nem találtak hepatitis átvitelt. A HCV alvadási faktor koncentrátumokkal való átvitelének veszélyét sikerült tehát csökkenteni, de nem sikerült teljességgel megszüntetni. A cél továbbra is az abszolút biztonság, ezért a legtöbb gyártó cég kettős, illetve hármas inaktivációs eljárásokat alkalmaz.

A vér szűrése

Számos országban csak az egy pool-ból készült cryoprecipitátum, vagy csak a friss fagyasztott plazma adása a hemofília egyetlen kezelési módja. Sok esetben ezeket a készítményeket inaktivációs kezelés nélkül állítják elő. Nagyon fontos tehát a vérek szűrése. Azokban a vérközpontokban, ahol az ELISA (enzyme linked immunosorbent assay=enzimhez kötött immunvizsgálat) vizsgálattal pozitív minták akár 25%-a álpozitív lehet, kiegészítő szűrést kell végezni, például immunoblot vizsgálattal.

Megoldatlan kérdések

Jelenleg jó néhány egészségügyi ellátó számára a legmodernebb kombinációs terápia alkalmazása túl drága. A kezelés eredményességének követése szintén túl sokba kerül és nem is mindig elérhető. A hemofíliás betegek májbiopsziája elkerülhető lenne, ha a HCV-RNS PCR vizsgálat (HCV ribonukleinsav polimeráz láncreakció), a víruskimutatás legjobb módszere, valamint a genotípus meghatározás rendelkezésre állna.

Vannak fejlesztés alatt álló gyógyszerek is, például a helicase- és a protease- inhibitorok. Valószínű, hogy rövid időn belül hatásosabb gyógyszerek és gyógyszer-kombinációk állnak majd a rendelkezésünkre, amelyeknek a mellékhatása is kevesebb lesz. A legnagyobb gond azoknak a hemofíliás betegeknek a kezelése, akik egyszersmind HIV fertőzöttek is. A HIV ellenes gyógyszerek hatékonyságának javulásával remélhetőleg ez is lehetséges lesz. A különböző gyógyszerreakciók problémája azonban továbbra is fennáll.

Nyilvánvalóan nagy szükség lenne HCV oltásra. A HCV szerkezete azonban a fertőzés folyamán állandóan változik azért, hogy a vírusgazda immunrendszere ne tudja ártalmatlanítani. Emiatt nem valószínű, hogy a közeljövőben sikerülne a HCV oltás előállítása.

Májbetegségeket Kutató Európai Társaság (EASL) nemzetközi konferenciáján a

C-hepatitisről elfogadott egyhangú állásfoglalás (Párizs, 1999. február 26-28.)

Forrás: Journal of Hepatology 1999: 30: 956-961; Megjelent: Hemofília, 2000. június, Fordította: Dr. Varga Gábor

1./ Melyek a C-hepatitis közegészségügyi vonatkozásai?

A C-hepatitis komoly egészségügyi problémát jelent. A földön a krónikus C-hepatitis elterjedtségét 3%-ra lehet becsülni (országonként 0,1-5%-ig változó); így világszerte hozzávetőleg 150 millió HCV hordozó él a földön, ebből becslések szerint 4 millió az USA-ban és 5 millió Nyugat-Európában. A HCV felelős az akut hepatitisek 20%-ért, a krónikus hepatitisek 70%-ért, a végstádiumú májcirrhosisok 40%-ért, a májrákos (hepatocelluláris carcinoma) esetek 60%-ért és a májátültetések 30%-ért.

Az új fertőzések száma 100 ezer személyenként 1-3 esetre becsülhető évente. Az új fertőzések tényleges száma azonban ennél nyilvánvalóan magasabb (az esetek nagyobb része tünetmentes). Az előfordulás gyakorisága azonban két okból is csökkenő tendenciát mutat: (1) a vérkészítmények által történő átvitel lehetősége majdnem a nullára csökkent; (2) a gyógykezelések során általánosan elterjedt fokozottabb óvintézkedések jelentősen csökkentették az átvitel valószínűségét. Az átvitel fő útját az intravénás droghasználat jelenti, de még itt is csökkenő az átvitel aránya, köszönhetően annak, hogy egyrészről jobban tudatosodott a közösen használt injekciós tű veszélye, másrészről néhány országban a tűk cseréjére programokat indítottak be.

2./ Milyen a C-hepatitis természetes kórlefolyása ? Melyek a betegséget befolyásoló tényezők ?

A C-hepatitis a progresszió számos változatát mutató betegség, általában lassan előrehaladó. A HCV fertőzöttek kb. 15%-a spontán meggyógyul, további 25%-a folyamatosan normális aminotranszferáz szinttel tünetmentes, és általában jóindulatú szövettani elváltozásaik vannak, a betegek körülbelül 40%-a felgyógyul vagy betegségének jóindulatú kimenetelére számíthat. Akiknél a krónikus hepatitis biokémiailag nyilvánvaló, enyhe vagy közepes fokú sejtelhalásos-gyulladásos szövettani elváltozások alakulnak ki minimális fokú fibrózissal (kötőszövet felszaporodással); ezen esetek hosszú távú kimenetele ismeretlen, de feltehető, hogy a legtöbb esetben nem alakul ki májbetegség. A krónikus C-hepatitisesek kb. 20%-ánál fejlődik ki májcirrhosis 10-20 éven belül, ezen betegek májátültetés nélkül a cirrhosis komplikációi következtében. Így a C-hepatitis két részre osztható: a betegek egy része májproblémákkal összefüggő okok következtében meghalhatnak, míg túlnyomó többségük valószínűleg teljesen normális élettartamot élhet meg.

A cirrhosis kifejlődésében számos tényező játszik fontos szerepet: (1) a beteg életkora a fertőzéskor (általában idősebb korban a betegség jóval gyorsabban fejlődik ki, míg a fiatalabb betegeknél a progresszió lassabb); (2) alkoholizmus (minden tanulmány rámutat, hogy az alkohol rendkívül fontos együttható tényező abban, hogy a krónikus C-hepatitis cirrhosissá fejlődjön); (3) HIV koinfekció; (4) hepatitis B vírus koinfekció.

A cirrhosisos betegek 1-4%-ában alakul ki évente májrák. Ez a veszély indokolja a rendszeres ultrahangos ellenőrzést, valamint az alphafetoprotein szint mérését azoknál a betegeknél, akiknél a cirrhosis megállapítást nyert vagy annak gyanúja fennáll. A cirrhosis nélküli C-hepatitisben a májrák kifejlődése ritka.

3./ Diagnosztikus tesztek

Az ELISA tesztek könnyen használhatók, nem drágák és a legjobbak a szűrésre. Ezek a tesztek megbízhatóak a legtöbb olyan betegnél, akinél HCV replikáció áll fenn. Kevésbé érzékenyek a hemodializált és a csökkent immunitású betegeknél.

Az alacsony kockázatú környezetekben, mint például vérbankok esetében és általános szűrővizsgálatoknál, az ELISA teszt körülbelül az esetek 25%-ában mutatott téves pozitív eredményt, ilyenkor egy speciális kiegészítő teszt, mint például az immunoblot elvégzése ajánlott a hibás pozitív eredményről való téves tájékoztatások elkerülése érdekében. Így, amennyiben az anti-HCV pozitivitás beigazolódik, qualitativ HCV-RNS teszt végzendő.

A kiemelkedően veszélyeztetett csoportoknál, valamint klinikai környezetben, ahol feltételezett a C-hepatitis, a pozitív ELISA teszt eredményét qualitativ HCV-RNS teszt elvégzésével érdemes megerősíteni.

Azon betegek esetében, akiknél az akut hepatitis ismeretlen okokból áll fenn, legelőször ELISA tesztet érdemes végezni. Amennyiben a hepatitis A és B teszt negatív, úgy qualitativ HCV-RNS tesztet kell végezni.

Negatív ELISA tesztet mutató, ismeretlen eredetű krónikus hepatitisben szenvedő betegeknél, különösen a hemodializált és a csökkent immunitású betegeknél, qualitative HCV-RNS tesztet érdemes végezni.

A genotípus meghatározása, valamint a quantitativ HCV-RNS teszt elvégzése csak a kezelésre váró betegeknél indokolt a terápia megkezdésekor.

4./ Kiket érdemes C-hepatitisre szűrni?

Az általános szűrővizsgálat nem ajánlott. A szűrést a veszélyeztetett csoportokra érdemes leszűkíteni: (1) azon személyekre, akik a második generációs ELISA teszt bevezetése előtt (1991) kaptak vagy kaphattak vérkészítményt; (2) hemophiliásokra; (3) hemodializált betegekre; (4) C-hepatitises anyák gyermekeire; (5) azokra, akik használnak vagy használtak intravénás drogokat; (6) szerv- vagy szövet donorokra.

5./ Hogy lehet a C-hepatitis átvitelét megelőzni?

A fertőzés két fő forrása az intravénás drogok használata, és a vérkészítmények alkalmazása. Az utóbbi lehetőség 1991 óta szinte teljes egészében eltűnt.

A szexuális átvitel nem általános, a fertőzés gyakorisága a HCV-vel fertőzött stabil homoszexuális vagy heteroszexuális partnereknél nagyon alacsony, de magasabb az olyan személyeknél, akik gyakran váltják partnereiket. Az óvszer használata állandó monogám kapcsolat esetében nem indokolt, de erősen ajánlott a partnereiket gyakran cserélő személyeknél.

A terhesség nem ellenjavallt HCV-vel fertőzött nőknél. A terhes nő rutin HCV szűrése sem indokolt. A HCV vertikális átvitele nem gyakori, az anyáról a gyermekre történő átvitel gyakorisága kisebb mint 6%. Az átvitel kockázata magasabb a nagyobb szintű virémiában vagy HIV koinfekcióban szenvedő nőknél. A szülés módja (császármetszés vagy hagyományos), úgy tűnik, nem gyakorol hatást a HCV-nek az anyáról a gyermekre történő átvitelére. Nem található összefüggés a szoptatás és a HCV átvitele között.

Nincs kellő adat ahhoz, hogy jelenleg állást lehessen foglalni a mesterséges megtermékenyítéssel történő vertikális átvitel kockázatára vonatkozóan.

A kórházi HCV fertőzések hatékonyan megelőzhetők a szokásos óvintézkedések betartásával.

6./ Mely betegek kezelendők?

A kezelés eldöntése összetett kérdést jelent, melynek során számos tényezőt figyelembe kell venni: a beteg életkorát, általános egészségi állapotát, a cirrhosis veszélyét, a kezelésre való reagálás valószínűségét, és más olyan egészségi feltételeket, melyek csökkenthetik az életkilátásokat vagy ellenjavallják az interferon vagy a ribavirin alkalmazását.

Függ-e a kezelésre vonatkozó döntés a szövettani elváltozásoktól?

Helyes és fontos lépés a kezelés megkezdése előtt májbiopsziát végezni. A májbiopszia kedvező lehetőséget szolgáltat az sejtelhalásos-gyulladásos folyamat súlyosságának és a fibrózis előrehaladott állapotának felmérésére, mely eredményeket összevetve a betegség feltételezett időtartamával, a klinikai státusszal és a biokémiai eltérésekkel, lehet dönteni a gyógykezelésről. A biopszia így egyfajta kiindulópontot határoz meg. Egyetértés van abban, hogy azok a betegek kezelendők, akiknél közepes vagy súlyos fokú sejtelhalásos-gyulladásos folyamat és/vagy fibrózis áll fenn.

Függ-e a kezelésre vonatkozó döntés a beteg életkorától?

A beteg fiziológiai állapota sokkal fontosabb mint a tényleges életkora. Az idősebb betegeknél teljes körűen figyelemmel kell lenni a beteg egészségi állapotára, különös tekintettel a hemoglobin szint csökkenésének lehetséges veszélye miatt a keringési rendszerre, amennyiben a ribavirinnel történő kezelés szükségessége merül fel.

Függ-e a kezelésre vonatkozó döntés a klinikai tünetektől?

A korai szakaszban, amennyiben nem áll fenn előrehaladott cirrhosis, nincs szoros összefüggés a klinikai tünetek és a szövettani elváltozások közt. Mindenekelőtt a klinikai állapot az életminőség szempontjából lehet hatással a kezelésről való döntés meghozatalában. A vizsgálatok szerint HCV-RNS tartós eltűnését eredményező kezelésben részesülő betegeknél a tünetek ritkultak.

Függ-e a kezelésre vonatkozó döntés a virémia szintjétől?

Csak azon betegeket érdemes kezelni, akiknél a HCV-RNS a szérumból kimutatható. Széles körben ismert, hogy azon betegek, akiknél magasabb szintű virémia áll fenn (több mint 2 millió kópia/ml), aránylag gyengébben reagálnak a kezelésre. Mindamellett, a vírusszám nem lehet oka a kezelés megtagadásának.

Függ-e a kezelésre vonatkozó döntés a vírus genotípusától?

Bár jól ismert, hogy az 1-es genotípusban a betegek kevésbé jól reagálnak a kezelésre, mint a 2-es és 3-as genotípusoknál, ez sem lehet indok a kezelés megtagadására.

Kezelendők-e a gyermekek?

A krónikus hepatitisben szenvedő gyermekek kezelésére vonatkozóan nincsenek átfogó vizsgálatok. Az eddigi tanulmányok szerint azonban a gyermekek hasonlóan reagálnak az interferon monoterápiára mint a felnőttek. A gyerekeknél alkalmazott interferon-ribavirin kombinált terápiára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A gyerekek gyógykezelésére vonatkozó döntés meghozatalánál a felnőtteknél alkalmazott szempontokat kell figyelembe venni. Lehetnek további tanulmányozást igénylő sajátos szempontok a kisgyermekek gyógykezelésénél, különösen az interferonnak a növekedésre kifejtett hatása.

Kezelendők-e a HIV-vel is fertőzött betegek ?

Krónikus C-hepatitis gyakran alakul ki a HIV fertőzött személyeknél. Megállapítást nyert, hogy a krónikus C-hepatitis progressziója a HIV-vel párhuzamosan fertőzött betegeknél felgyorsul. A C-hepatitis kezelése indokolt lehet azon betegeknél, akiknél a HIV-fertőzést kezeléssel stabilizálták. A koinfektált betegek kezelésénél figyelembe kell venni az esetleges gyógyszer-kölcsönhatásokat, valamint a vérképző rendszert érintő összeadódó káros hatásokat is.

Kezelendők-e a kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek?

A kompenzált cirrhosisos betegek kezelhetők. Azonban a kezelés esetleges eredményei, mint a májrák kifejlődésének visszaszorítása és a dekompenzáció még nem bizonyítottak, ezek még további kontrollált vizsgálatok során értékelendők.

Kezelendők-e a folyamatosan normális aminotranszferáz szintet mutató betegek?

A HCV-RNS pozitív, és folyamatosan normális aminotranszferáz szintet mutató betegeknél általában enyhe fokú betegség áll fenn és bizonytalan választ adnak a kezelésre. Jelenleg nem javasolt ezen betegeket kezelésnek alávetni, de 4-6 havonta ellenőrizni kell őket, vagy klinikai vizsgálatokba bevonni.

Kezelendők-e a HCV-vel összefüggő extrahepatikus kórformákban szenvedő betegek?

A kezelés szempontjából figyelembe kell venni a HCV-vel összefüggő extrahepatikus betegségeket, mint például a tüneteket okozó cryoglobulinemiát, glomerulonephritist vagy vasculitist. Bár a remisszió fenntartása valószínűtlen, hosszú távú interferon kezelés fenntartása indokolt. Az interferon-ribavirin kombinált terápia hatásossága még elemzésre szorul.

Kezelendők-e az akut C-hepatitisben szenvedő betegek?

A legtöbb szakértő az akut C-hepatitisben szenvedő betegek kezelésének pártján áll. A kezelés időzítése és időtartama még nem teljesen tisztázott. Az akut C-hepatitisben szenvedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a spontán gyógyulás esélye 15%, a krónikus C-hepatitis kialakulásának veszélye 85%, valamint tájékoztatást kell adni a kezelés mellékhatásairól. A kezelésre vonatkozó döntés egyéni, és ideális esetben a betegek bevehetők a klinikai kezelésbe. A kombinált terápia elemzése még nem történt meg.

Mely betegek nem kezelendők?

Tekintettel a C-hepatitis jelenlegi kezelésének alacsony hatásfokára és mellékhatásaira, számos C-hepatitisben szenvedő beteg alkalmas kezelésre. Különösen a keményen alkoholizáló betegek nem kezelendők, mivel az alkohol rontja a virémiát, és a kezelésre adott választ csökkenti. Az intravénás drogot aktívan használók az újrafertőzés veszélye miatt nem kezelendők. Ráadásul a kezelés gyenge hatásfokú lenne azoknál a betegeknél, akik az alkoholizmust nem hagyják abba, és azoknál a kábítószer-fogyasztóknál, akik káros szenvedélyüket tovább folytatják. A dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés veszélyes is lehet és nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a kezelés eredményt hozhat. A szövettanilag enyhe fokú betegségben szenvedők esetében a kezelés eredménye bizonytalan, különösen az egyéb betegségben is szenvedő idősebb betegeknél.

7./ Milyen az optimális kezelés?

A még nem kezelt betegek esetében az interferon-ribavirin kombinált terápia ajánlott, feltéve, hogy az más okból nem ellenjavallt. A kezelés időtartama függ a genotípustól és a vírusszinttől. A 2-es és 3-as genotípusos betegeknél a kezelés időtartama 6 hónap, függetlenül a vírusszinttől. Az 1-es genotípusos betegek esetében a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján 6 hónap kezelés szükséges, amennyiben a vírusszint alacsony (kevesebb mint 2 millió kópia/ml); és 12 hónap időtartamú kezelés javallt magas szintű virémia esetén (több mint 2 millió kópia/ml).

Az előzetes eredmények alapján mondható, hogy kombinált terápia alkalmazásával a betegek 5-10%-nál, akiknél a HCV-RNS a kezelés megkezdését követő három hónappal is kimutatható, a kezelés megkezdését követő 6 hónappal a HCV-RNS akár kimutatható szint alá is csökkenhet, és ez a válaszreakció a kezelést követően tartósan is fennmaradhat. Nincs egyetértés arra vonatkozóan, hogy a kezelés folytatandó-e abban az esetben, ha a HCV-RNS kimutatható marad a kezelés 3. hónapját követően is.

A még nem kezelt betegek esetében, akiknél a ribavirin alkalmazása ellenjavallt, interferon monoterápia (3 ME vagy 9 ľg hetente háromszor) végezendő 12 hónapig, a harmadik hónap után a HCV-RNS szint ellenőrizésével. A kezelés csak azoknál a betegeknél folytatandó, akiknél a HCV-RNS eltűnik. Nem bizonyított, hogy az interferon napi adagolása, dózisának növelése, vagy nagy dózisú elkezdése növelné-e a tartós válasz arányát.

Az interferon adása határozottan ellenjavallt jelenlegi vagy múltbeli pszichózis, súlyos depresszió, neutropénia és/vagy thrombocytopénia (fehérvérsejt- és vérlemezkeszám csökkenés), a májtranszplantáció kivételével a szervátültetés, tünetekkel járó szívbetegség, dekompenzált cirrhosis, nem beállított epilepszia esetén. Relatíve ellenjavallt az interferon adása nem kezelt cukorbetegség, autoimmun rendellenességek, különösen thyreoiditis esetén.

Kifejezetten ellenjavallt a ribavirin alkalmazása végstádiumú vesebetegség, vérszegénység, hemoglobinopathiák, súlyos szívbetegség, terhesség, megbízhatatlan fogamzásgátlás esetén. Relatíve ellenjavallt a ribavirin nem kezelt magasvérnyomás, és idős kor esetén.

Azon betegeknél, akik az interferon monoterápiát követően visszaestek, két lehetőség jöhet szóba: (1) interferon-ribavirin kombinált terápia 6 hónapig, amennyiben a ribavirin nem ellenjavallt; vagy (2) nagy dózisú (több mint 3 ME vagy 9 ľg hetente háromszor) interferon kezelés 12 hónapon keresztül. Bármelyik választása esetén a HCV-RNS szintet három hónap múltán ellenőrizni kell, és a terápiát abba kell hagyni, amennyiben a HCV-RNS teszt pozitív marad.

Azon betegek esetében, akik nem reagáltak a interferon monoterápiára vagy a kombinált kezelésre, nincs adat arra vonatkozóan, hogy a kezelés megismétlése hasznos lenne-e.

Májátültetés javasolt azon betegek esetében, akik az életet veszélyeztető cirrhosisban vagy a cirrhosis talaján kifejlődő májrákban szenvednek. Azon betegek jegyezhetők elő transzplantációra, akiknél a cirrhosisból komplikációk adódnak és transzplantáció nélkül várhatóan csak egy-két évig élhetnének. Ez azon betegek körét öleli fel, akik visszatérő vagy kezelésre nem reagáló ascitesben (hasvízkórban), Child Pugh C stádiumú cirrhosisban, vagy a gyógyszeres, endoszkópos és a TIPS (transjugular intrahepatic portacaval shunt) eljárások ellenére sem kezelhető gasztrointesztinális vérzésben szenvednek, illetve akiknek súlyos fokú, spontán vagy shunt műtét utáni encephalopathiájuk vagy bakteriális peritonitisük van.

Chirrosis talaján kifejlődő májrákos betegeket akkor lehet transzplantációra előjegyezni, ha háromnál kevesebb és egyenként 3 cm-nél kisebb gócuk van, és nem található májon kívüli áttét, ideértve a májkapuba való terjedést is.

A májátültetést követően a HCV újrafertőzés majdnem biztos. Három év elteltével a betegek 50 %-ánál az átültetett szerv normális vagy enyhe elváltozást mutat, a betegek 45%-ánál krónikus hepatitis alakul ki, és csak 5 %-nál fejlődik ki súlyos fokú károsodás. Az átültetett szervek körülbelül 10 %-ánál fejlődik ki HCV-vel összefüggő cirrhosis öt éven belül.

Az öt és tíz éves túlélési arány Európában 70% körüli, és 60% összehasonlítva azon betegekkel, akiknél más, nem rosszindulatú májbetegség miatt került sor szervátültetésre. A betegeket a szervátültetés előtt tájékoztatni kell a HCV kiújulásának veszélyéről és a lehetséges következményekről.

8./ Hogy kellene a nem kezelt és a kezelt betegeket ellenőrizni?

A C-hepatitis betegek esetében a laboratóriumi vizsgálatok nem teljesen megbízhatóak a májbetegség alakulásának nyomon követésére. Mindamellett ajánlott a vérkép, beleértve a trombocytaszám és a májenzimek hathavonta történő vizsgálata. Májbiopszia szükséges a fibrózis és a cirrhosis alakulásának megítéléséhez. Azon betegek esetében, akiknél a kiinduló biopsziánál talált enyhe fokú májbetegség miatt még nem kezdődött meg a kezelés, javasolt 4-5 évenként a májbiopszia megismétlése.

Jelenleg normális aminotranszferáz szintű betegeknél hathavonkénti ellenőrzés indokolt annak érdekében, hogy ki lehessen szűrni az aminotranszferáz szint emelkedését. Rutinszerűen végzett májbiopszia nem indokolt a normális aminotranszferáz szintet mutató betegeknél, habár ezen személyek 20%-nál is kifejezett májbetegség áll fenn.

Azon betegek esetében, akiknek megállapított cirrhosisa van vagy annak gyanúja fennáll, ultrahangos vagy alphafetoprotein vizsgálat végzésével a májrák esetleges kialakulásának nyomon követése javasolt, noha ezen szűrőprogram költséghatékonysága kérdéses.

A kezelés megkezdése előtt májbiopsziát kell végezni, és meg kell határozni a HCV genotípusát. A HCV-RNS quantitativ teszt segít megjósolni a kezelésre adott reakciót, és a HCV 1-es genotípus esetében iránymutatást ad a kezelés időtartamára vonatkozóan. Minden betegnél ellenőrizni kell a pajzsmirigy működését is. Az idősebbeknél, és akiknél rizikófaktorok állnak fenn, a kezelést megelőzően a szívműködés ellenőrzése is javasolt. Tekintettel a ribavirin kezelés esetleges magzatot károsító veszélyére, a fogamzóképes nőknél negatív terhességi teszt megléte indokolt a kezelés megkezdésekor.

A kezelés alatt rendszeresen teljes vérképvizsgálatot kell végezni, ideértve trombocytaszám figyelését is. Ezen vizsgálatokat négy héten keresztül hetente kell elvégezni azoknál a betegeknél, akik ribavirin terápiában részesülnek, mivel a hemoglobin szint 30-40 g/l-rel való csökkenését is megfigyelték. Ezenkívül a pajzsmirigy működés rendszeres ellenőrzését is el kell végezni 3-6 havonta a kezelés időtartama alatt, majd azt követően hathavonta. Az érzelmi állapot változását, így különösen a depressziót is figyelni kell, ugyanis több öngyilkossági kísérletet, illetve sikeres öngyilkosságot is leírtak. A nemzőképes férfiak és fogamzóképes nők esetében szigorú fogamzásgátlást kell előírni a kombinált terápiával történő kezelés időtartama alatt és az azt követő hat hónapig.

Az interferon monoterápiára történő reagálást a kezelés megkezdését követő három hónappal ismételten elvégzett HCV-RNS vizsgálattal kell ellenőrizni, és a kezelést abba kell hagyni, amennyiben a teszt pozitív lesz.

A kombinált terápiára történő reagálást a kezelés megkezdését követő hat hónappal újra elvégzett HCV-RNS vizsgálattal kell kontrollálni az 1-es genotípusú betegeknél és azoknál, akiknél a kezelést megelőzően nagyszámú vírus volt kimutatható, és amennyiben a HCV-RNS nem kimutatható, úgy a kezelést további 6 hónapig folytatni kell. A szakértők között egyelőre nincs egyetértés arra vonatkozóan, hogy érdemes-e a kezelés 3. hónapjában a HCV-RNS tesztet újra elvégezni.

Mind a mono-, mind a kombinált terápia esetén a kezelésre adott választ az aminotranszferázok és a HCV-RNS qualitativ teszt ellenőrzésével kell elvégezni a kezelés befejeztével, közvetlenül a terápia abbahagyása előtt.

A kezelés befejeztét követő hat hónappal az aminotranszferázok vizsgálatával és a qualitatív HCV-RNS teszt elvégzésével lehet megítélni, hogy hosszútávon kialakult-e a kezelésre adott válasz. Ennek megítéléséhez ismételt májbiopszia nem szükséges. Azokat a betegeket, akiknél hosszú távú válasz alakult ki a terápia hatására, továbbra is klinikai megfigyelés alatt kell tartani, azonban ezen betegek esetében is ismeretlen a jövőbeni kimenetel.

9./ A legfőbb megoldatlan problémák. Kezelés. Megelőző oltás (vakcináció)

A C-hepatitis óriási egészségügyi terhet rak a világ vállára már ma és a jövőben is. Még csökkenő tendenciát feltételezve is, 2010-re a jelenleg fertőzöttek nagy része lesz kénytelen szembenézni kifejlődő cirrhosissal vagy májrákkal. Még ha jelenleg lehetséges volna is a fertőzött személyek kezelése, és így csökkenteni lehetne a krónikus súlyos májbetegségek kialakulásának ütemét, az ilyen széleskörű kutatás és kezelés költségei hatalmasak lennének.

A HCV fertőzés folyamatának megértése függ a gyógyszeripar támogatásától, különösen függ az orvosképzéstől és a terápiáknak a nagy klinikai tanulmányok során történő elemzésétől. Jelenleg a kombinált terápia költsége a kezelésre szoruló nagyszámú beteg esetében túl magas, akár Európában akár a világ más országában.

Figyelembe kell venni a rendszeres ellenőrzés költségeit is. A PCR-ral végzett HCV-RNS kimutatás tekintendő alapvizsgálatnak ("gold standard"), és javasolt a kezelés ellenőrzése érdekében is. A genotípus és a vírusszám mennyiségi meghatározása hasznos, de változatlanul nagyon költséges. Ezen teszteket sokkal hozzáférhetőbbé kellene tenni.

Úgy tűnik, a jelenleg rendelkezésre álló más gyógyszer-kombinációkkal végzett terápiák sem mutatnak jobb eredményeket, mint az interferon-ribavirin kombinált terápia. Jelenleg vizsgálják azon antiszenz oligonukleotidokat, melyek a HCV genom '5 nem átíródó, a riboszómához kötődő régiójához kapcsolódnak. A kezelésnek egy új ribozim specifikummal történő megközelítése is vizsgálat alatt van. Helikáz inhibitorok és proteáz inhibitorok egyelőre még nem állnak rendelkezésre.

A HCV méltó ellenfél, mely folyamatosan változik, hogy elkerülje a beteg immunrendszerének ellenőrzését. Nem valószínű, hogy a közeljövőben hagyományos oltóanyag elérhető közelségbe kerül. A HCV ritkán vált ki hatékony védekező immunválaszt. A neutralizáló antitestek, a CD4 és a CD8 sejtek nagyon gyengén reagálnak természetes fertőzés esetén.

Az oltóanyag kifejlesztésének főbb problémái, hogy (1) csak az ember és a csimpánz fertőződik meg, és ezért jobb állatmodellre volna szükség; (2) a HCV nagyon gyengén replikálódik in vitro; (3) a vírusburkoló fehérjék (E1/E2) erősen mutálódnak; és az antitestek képtelenek ellenük hosszú távú immunitást nyújtani.

A jövő kutatási területei lehetnek: A diagnózis területén: új fibrózis-markerek keresése, a májrák szűrésének szerepe, és a HCV tesztek standardizációja. A kórtörténet területén: a hosszú távú kimenetel vizsgálata azon betegeknél, akik folyamatosan normális aminotranszferáz szintet mutatnak, a fibrózis és a májrák előrejelzése. A virológia területén: in vitro modellek kifejlesztése a HCV replikáció megítélésére, és az új gyógyszerek hatékonyságának értékelésére, alternatív állatmodellek felkutatása az új antivirális szerek és az oltóanyag kutatása érdekében. A kezelés területén: speciális csoportoknál (akut hepatitisben szenvedő, illetve normális aminotranszferáz szintű betegek, enyhe fokú májbetegek, extrahepatikus megbetegedések, kompenzált cirrhosis, a kezelésre nem reagáló betegek, HBV-, illetve HIV-koinfekció) alkalmazott kezelés tanulmányozása, illetve a kezelésre nem reagáló betegeknél változatlanul fenntartott terápia hatékonyságának vizsgálata.