Kezdő lap

1997 januárjában az Egyesült Királyság haemophilia központjainak orvosait tömörítő szervezet (UKHCDO) egyértelműen és egyhangúan úgy foglalt állást, hogy a haemophiliások kezelésére a rekombináns készítmények alkalmasak és választhatók. Bár ezeket a faktorokat az Egyesült Királyságban először 1994-ben engedélyezték, sok év telt el, míg elterjedtek az egész országban. Skóciában és Walesben a betegek már kizárólag ilyen készítményeket kapnak, s örömmel vettük az Egészségügyi Minisztérium februárban tett bejelentését, mely szerint legkésőbb 2006 márciusától Angliában is lehetővé válik, hogy minden vérzékeny beteg ilyen készítményt kapjon.

Kétségtelen, hogy a modern plazmaeredetű faktorok már nagyon biztonságosak, s igazából már ezeknél a készítményeknél sem áll fenn komoly veszély a HIV- és HCV-fertőzések átvitelére. Ennek ellenére azt tapasztalhattuk az utóbbi években, hogy olyan új kórokozók jelentek meg (pl. variáns Creutzfeldt-Jakob kór, észak-nílusi vírus), melyek vérkészítményekkel esetleg átvihetők, ezért a genetikai úton előállított rekombináns VIII. és IX. faktorok biztonságosabbaknak tekinthetőek az emberi donoroktól levett vérből előállított készítményeknél.

Hogy állítják elő a rekombináns faktorokat?

A rekombináns készítmények a VIII. és IX. faktorok genetikailag előállított formái, melyet úgy készítenek, hogy emberi gént ültetnek be egy emlős (hörcsög) sejtjébe. A sejtek egy nagy tartályban kezdenek el növekedni, melynek folyamatát tápanyag hozzáadásával is segítik. A sejtek véralvadási faktort termelnek, ami egy közvetítő folyadékban bocsátódik ki. Ezt követően a véralvadási faktort tisztítási eljárással kivonják a közvetítő folyadékból.

Az Egyesült Királyságban négy cég rekombináns VIII. faktorát forgalmazzák: Helixate (Aventis Behring), Kogenate (Bayer), Recombinate (Baxter), ReFacto (Wyeth). Bár mindegyik készítmény lényegét tekintve azonos, néhány lényeges különbség azért mégis van köztük; ezeket az UKHCDO által 2003 januárjában kiadott legfrissebb irányelvek tartalmazzák (Haemophilia 9:1-23 [2003]).

A technológiai változások

A készítmények fokozatos fejlődésen mentek keresztül az utóbbi néhány évben, különböző változtatásokat iktattak be a gyártási folyamatba. Az eredeti, ún. első generációs készítményekhez stabilizátorként még humán albumint adtak. A második generációs rekombináns faktorok már nem tartalmaznak albumint. A harmadik generációs faktorokat pedig már úgy állítják elő, hogy sem állati fehérjéket nem adnak a közvetítő folyadékhoz, sem pedig albumint a végleges készítményhez. A legújabb gyógyszerek előállításánál már olyan vírusinaktiválási eljárásokat is beiktatnak, mint pl. a solvens/detergens kezelés. Klinikai vizsgálatokban már dolgoznak a rekombináns VIII. faktoroknak még a jelenleginél is tisztább változatain.

Érvek és ellenérvek

Vannak-e hátrányai a rekombináns készítményeknek? Mivel ezeket a készítményeket kevés helyen gyártják, ellátási gondok merülhetnek fel. Két évvel ezelőtt komoly hiány alakult ki a rekombináns faktorokból az egész világon, mivel az egyik gyártó felfüggesztette a rekombináns VIII. faktorának gyártását.

Egyértelműen megállapítható, hogy már általános konszenzus alakult ki abban a kérdésben, hogy a rekombináns faktorokkal összefüggő inhibitor-incidencia hasonló ahhoz, amit a plazmaderivált faktoroknál megfigyeltek.

Módosítások és változtatások

Bizonyos nehézségek merültek fel a ReFacto vérben mért szintjével az infúziót követően, mely nyilvánvalóan összefügg a kissé módosított � B-domain mentes � molekula-struktúrával. Ez a probléma azonban a gyógyszercég által biztosított speciális laboratóriumi standard révén megoldódni látszik. Ráadásul a Wyeth nemrég jelentette be, hogy további 20%-kal növeli minden egyes ReFacto ampulla VIII. faktor tartalmát. A cég hangsúlyozta, hogy döntését egyszerűen a VIII. faktorok kalibrálásával összefüggő technikai okokból hozták meg, azért, hogy megfeleljenek az új nemzetközi standardnak.

Egyelőre csak egy rekombináns IX. faktor létezik BeneFix néven, melyet a Wyeth gyárt az USA-ban, de Európában a Baxter cég forgalmazza. Ezt a készítményt is úgy állítják elő, hogy humán IX. faktor gént ültetnek hörcsög-sejtekbe, de a nagyon tiszta közvetítő közeg nem tartalmaz hozzáadott szérumot vagy egyéb fehérjét, ráadásul stabilizátorként még albumin hozzáadása sem szükséges. A gyógyszer � pusztán elővigyázatosságból, az esetleges vírusok eliminálása érdekében � a gyártás végső fázisában ultrafiltráción is keresztülmegy. Bár a készítmény ugyanolyan hatékony, mint a hagyományos plazmaeredetű társai, nemrég mégis azt figyelték meg, hogy a dozírozása eltér a plazmaderivált készítményekétől. Annak érdekében, hogy a kívánt IX. faktor szintet elérjük a vérben, 20%-kal több rekombináns IX. faktort kell beadnunk. E készítményre való átállás esetén egyéni dozírozást kell beállítani, különösen profilaxis és műtét esetén. Vérteszteket kell végezni az infúzió után a minimum és a maximum faktorszint meghatározása érdekében, s ennek alapján kell a megfelelő dózisra vonatkozó döntést meghozni.

Dr. Christine Lee

Új WHO/WFH/ISTH jelentés a haemophilia kezeléséről

A szerző a Katharine Dormandy Haemophilia Centre and Haemostasis Unit, Royal Free Hospital, London, UK munkatársa

Forrás: Hemophilia World (WFH), 2003. június, Vol. 10 No. 2; Fordította: Dr. Varga Gábor

Az utóbbi évtizedekben komoly fejlődés ment végbe a vérzékenység kezelésében. A véralvadási faktorkoncentrátumokkal való terápiával lehetővé vált a vérzések kontrollálása, a krónikus ízületi károsodások megelőzése és a betegek élettartamának növelése. Ennek azonban nagyon nagy ára van, ezért fontos, hogy a dozírozás költséghatékony legyen, s elfogadott bizonyítékokon alapuljon.

Bár tudjuk, hogy a véralvadási faktorszint a betegség súlyosságától és a vérzések gyakoriságától függ, eddig mégsem alakult ki konszenzus az alkalmazandó dózis nagyságáról.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO), a Haemophilia Világszövetség (WFH) és a Thrombózis és Haemosztázis Nemzetközi Társaság (ISTH) közös tanácskozást tartott annak érdekében, hogy meghatározzák a haemophilia hatékony kezelései stratégiáját, nem csak a fejlett világban, hanem a szegényebb országokban is. Most a megbeszélések és az ajánlások legfontosabb elemeit közöljük.

A kezelés biztosítása

Javasolt, hogy az egész kezelést egy, a már létező egészségügyi rendszerbe integrált haemophilia központ koordinálja. A betegeket diagnosztizálni kell, és nyilvántartásba kell őket venni. Kezelési protokollt kell készíteni a dozírozásra és a betegek nyomon követésére. Javasolt, hogy a súlyos haemophiliás betegeknek meglegyen a választási lehetősége az otthoni kezelésre.

Nemzeti irányelveket kell kidolgozni. Ezek az adott ország gazdasági lehetőségeitől függően eltérőek lehetnek. Az irányelveknek ki kell terjedniük a kezelések céljára, a kezelések módjára, az alkalmazott készítményekre és a diagnosztikus tesztekre is.

A vérzés esetén történő (on-demand) kezelés

Bár az ízületi károsodások súlyossága és gyakorisága közvetlen összefüggésben áll a beteg faktorhiányának mértékével, pontosan nem ismert az a faktorszint, mellyel az ízületi károsodás megelőzhető. A vizsgálatok szerint 30 IU/kg dózis ugyan hatékony, de a dózis megfelelő nagysága feltehetően széles skálán mozog, függően az adott bevérzés súlyosságától. Míg a terápia célja a fejlett világban az, hogy a betegek ízületének egészségét megőrizzük, a szegényebb országokban sokkal reálisabb az a célkitűzés, hogy fenntartsuk a betegek �funkcionális függetlenségét�. A koncentrátumok mellett antifibrinolitikumok alkalmazása is javasolt.

Prophylaxis

Klinikai vizsgálatokban összehasonlították az on-demand kezelés, az átlagdózisú profilaxis és a nagy dózisú profilaxis hatékonyságát és költségvonzatát. A hosszú távú eredmények egybevetése azt mutatta, hogy a profilaxis késleltetni, sőt megakadályozni is képes az ízületi károsodások kialakulását. Mivel a haemophilia kezelési költségének 90%-át a véralvadási faktorkoncentrátumok ára teszi ki, a profilaktikus kezelés költségei egyértelműen nagyobbak az on-demand kezelésénél. A vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy bár az éves faktorfelhasználás nagyobb a gyermekkorban, a mennyiség a felnőttkor elérésével csökken. Ezzel szemben az on-demand terápiára vonatkozó vizsgálatok szerint a faktorfelhasználás az életkorral együtt folyamatosan nő. Ez azt jelenti, hogy két évtized távlatában az átlagdózisú profilaxis ugyanolyan, vagy talán kisebb költségráfordítással jár, mint az on-demand kezelés.

Immuntolerancia

Az immuntolerancia kezelés hatékony lehet, de javasolt, hogy a kezelés tényleges dózisát a Nemzetközi Immuntolerancia Vizsgálat szerint elfogadott dozírozás alapján határozzuk meg. Az immuntolerancia kezelés gazdasági okokból feltehetően nem megvalósítható a szegény országokban.

Faktorvizsgálatok

Az újonnan kifejlesztett, thromboelastográfiát (TEG) alkalmazó laboratóriumi tesztekkel már olyan nagyon kis mennyiségű VIII. faktor szint is meghatározható a ritkábban bevérző betegeknél, mely a jelenlegi vizsgálati módszerekkel nem kimutatható.

A faktorvizsgálatok standardizációja nagyon fontos a diagnózishoz, a véralvadási faktorkészítmény hatóerejének meghatározásához, és az infúzió utáni monitorizáláshoz. Indokolt, hogy a WHO, a WFH és az ISTH közösen munkálkodjon annak érdekében, hogy az egész világon minél többen vegyenek részt a Külső Minőségértékelési Rendszerben (EQAS).

A jelentés teljes szövege a Haemophilia Világszövetség és az ENSZ Egészségügyi Világszervezetének honlapjáról letölthető, valamint a WFH hivatalos kiadványában, a Haemophilia című orvosi szaklap 2003. júliusi számában is elolvasható.

Brian O�Mahony

A haemophilia egyesületek egyre növekvő szerepe

A szerző, Brian O�Mahony a Haemophilia Világszövetség (WFH) elnöke

Forrás: Haemophilia World (WFH), 2003. szeptember, Vol. 10 No 3; Fordította: Dr. Varga Gábor

Az 1980-as években szerzett tapasztalataink azt mutatják, hogy létfontosságú, hogy mind az orvosok, mind a haemophilia szervezetek hivatalosan is egyre nagyobb szerepet kapjanak a haemophilia gondozásra, a készítmények biztonságára és a gyógyszerellátásra vonatkozó kormányzati döntésekben. Szükséges az is, hogy a nemzeti haemophilia szervezetek minél jobban elősegítsék a nemzetközi tendenciák felismerését, és ők maguk is fokozott mértékben vállaljanak részt annak alakításában.

A költségek felett diszponáló kormányzati hivataloknak szükségszerűen nincs szaktudásuk és tapasztalatuk a faktorpótló készítmények terén. Ha a terápiára vonatkozó döntéseket kizárólag a kormányszervek hozzák, úgy a döntésekben csak gazdasági szempontok érvényesülnek. Bár a költséghatékonyság, a finanszírozhatóság és a kezelés alkalmazhatósága fontos szempontok, de a faktorpótló terápiára vonatkozó döntéseknél a biztonságot, a hatékonyságot, az inhibitorokat és az ellátási lehetőségeket is figyelembe kell venni.

Az orvosoknak és a betegszervezeteknek el kell érniük, hogy a döntéshozatali eljárásokban erős, vagy ami még kívánatosabb, hivatalos szerepet kapjanak a haemophiliás és a más vérzési rendellenességben szenvedő betegek is. A betegcsoportokat hivatalosan kell bevonni a készítmények biztonságával, a faktorellátással, a finanszírozhatósággal és a hazai tenderekkel foglalkozó bizottságokba. Az orvosok akkor töltik be optimálisan a szerepüket, ha a haemophiliás betegek kezelésében nemzeti konszenzust tudnak elérni. Ez történt Angliában, ahol a Haemophilia Gondozók Igazgatóinak Szervezete, valamint az USA-ban, ahol a Nemzeti Haemophilia Alapítvány [az NHF a Világszövetség után a második legnagyobb haemophiliás érdekvédelmi szervezet - a fordító megjegyzése] mellett működő Orvosi és Tudományos Tanács terápiás irányelveket fogadott el.

Több országban a HIV- és a HCV-fertőzések miatt hivatalos vizsgálatok indultak, melyek szintén hozzájárultak ahhoz, hogy az orvosok és a betegegyesületek hivatalosan is részt vehessenek a faktorpótló terápiára vonatkozó döntési eljárásokban. A haemophiliások HIV- és HCV-fertőzése miatt az USA-ban az Orvostani Intézet, Kanadában a Kreever-bizottság, Írországban a törvényszéki nyomozóhivatal indított vizsgálatot. A haemophilia szervezetek mindhárom országban kifejezetten támogatták a vizsgálati jegyzőkönyvekben megfogalmazott ajánlások végrehajtását, és nyomást gyakoroltak annak érdekében, hogy az ellátás hozzáférhetőségének és biztonságosságának kérdéskörében szerepet kapjanak. A legfrissebb példa, hogy az ír törvényszék ajánlást tett közzé a betegeket és az orvosokat is magában foglaló koordináló bizottság felállítására. A törvény által létrehozott, most alakuló Nemzeti Haemophilia Tanácsban hivatalos szerepe lesz az Ír Haemophilia Egyesületnek is a haemophilia kezelésére vonatkozó nemzeti politikával összefüggő minden kérdésben, ideértve a tanácsadást, az ajánlások megfogalmazását, az ellenőrzést és a döntéshozatali eljárásban való részvételt. A biztonságos és hatékony készítmények kiválasztására és monitorizálására létrehoztak egy tanácsadó csoportot is, melyben az egyesületnek lehetősége lesz hivatalosan is részt venni a haemophiliás, a von Willebrandos és az egyéb vérzési rendellenességben szenvedő betegek kezelésére szolgáló készítmények kiválasztásában. [Írországban minden haemophiliás beteg rekombináns faktorkoncentrátumot kap - a fordító megjegyzése] Ráadásul az Ír Haemophilia Egyesület hivatalosan is részt vehet a faktorok megvásárlására kiírt nemzeti tendereztetésekben.

Az USA-ban a Nemzeti Haemophilia Alapítvány (NHF) képviselteti magát a vérbiztonsággal és az ellátással foglalkozó Egészségügyi és Humán Szolgáltató Tanácsadó Bizottságban, az FDA Vérkészítmények Tanácsadó Bizottságában és a TSE Tanácsadó Bizottságban is. Az elmúlt tíz évben az NHF nagyon határozottan képviselte az amerikai haemophiliás betegek érdekeit a biztonság és a faktorellátás terén. Az NHF a gyógyszeripar, a hatóságok és a plazmakészítményeket használók szervezeteinek képviselőivel is rendszeres kapcsolatot tart fenn.

A Kanadai Haemophilia Egyesület a biztonságra és az ellátásra vonatkozóan tanácsokat ad a Kanadai Vérhatóságnak, a Héma Québec-nek és a nemzeti szabályozó hatóságoknak. Hasonlóan, az Egyesült Királyság Haemophilia Egyesülete is képviselteti magát abban a munkacsoportban, mely a rekombináns készítmények következő három évben tervezett bevezetését koordinálja. [Legkésőbb 2006-ra Anglia teljes egészében a rekombináns készítményekre tér át. Írországban, Skóciában és Walesben már 100%-ban rekombináns faktorokat alkalmaznak. - a fordító megjegyzése] Az egyesület a nemzeti faktortenderen is részt vesz, valamint szerepet vállal azon betegek kiválasztásában, akiket rekombináns faktorokra állítanak át. A rekombináns faktorok megvásárlására további forrásokat biztosító brit kormánydöntés közvetlenül az Egyesült Királyság Haemophilia Központjainak Igazgatóit tömörítő Szervezet (UKHCDO) ajánlásainak és a Haemophilia Egyesület kitartó munkájának volt köszönhető. Prioritásokat kell felállítani olyan helyzetekben, mikor egy készítményt bevezetnek, visszavonnak, vagy egy faktorhiányos időszak után újra forgalomba hoznak. Az eljárás tisztességesebb és sokkal elfogadhatóbb a vérzékenyeknek akkor, ha a hatóságok az érdekképviseleti szervezetük képviselőivel konzultálnak és bevonják őket a döntésekbe.

Vérellátásért felelős új hatóságot állítottak fel Ausztráliában 2003 júliusában. Az Ausztrál Haemophilia Alapítvány most azért lobbizik, hogy helyet kapjon ezen hatóság vérbiztonságért és -ellátásért felelős bizottságában, továbbá részt vehessen a faktorkoncentrátumok megvásárlására kiírt nemzeti tendereken. Az Alapítványnak nagyon jó informális kapcsolatai vannak a tanácsadó bizottságokkal, és a Világszövetség is támogatja az erőfeszítéseiket.

Ideális az, ha a haemophilia egyesületnek mindig hivatalos formában biztosítanak lehetőséget arra, hogy részt vegyenek a faktorpótló készítmények beszerzésére kiírt nemzeti tendereken. Az orvosok és a haemophilia szervezetek együttes tapasztalatai jobb döntések megszületését segíthetik elő.

Érdemes figyelni azokra a közelmúltbeli változásokra is, melyek a nagy nemzeti tendereken történnek olyan országokban, mint pl. Brazília. Ez az ország évente közel 200 millió egység faktorkoncentrátumot vásárol nemzeti tendereken. Bár nagyon örülök annak a tendenciának, hogy a haemophilia szervezetekkel egyre inkább konzultálnak a tendereztetési eljárásokban, mégis úgy érzem, jóval hivatalosabb formában kellene őket bevonni a döntéshozatali eljárásokba. A konzultáció során adott tanácsokat figyelmen kívül lehet hagyni, a tanácskozási jogot vissza lehet vonni, és az informális kapcsolatok is megváltozhatnak. Ha a haemophilia egyesületek hivatalosan vehetnek részt az eljárásokban, akkor a törvény által biztosítottan működhetnek közre a döntések meghozatalában és végrehajtásában, s így az általuk képviseltek tényleges érdekei érvényesülhetnek.

Szempontként merül fel, hogy hivatalos részvétel esetén ki viseli a felelősséget a készítmények kiválasztásánál. Ezeket a kérdéseket már előre tisztázni kell az adott országban, de véleményem szerint nem szabad, hogy ez távol tartsa a haemophilia egyesületeket a részvételtől. Nem kesereghetünk a múlt hibáin, nem követelhetünk biztonságosabb faktorokat és jobb készítmény-kiválasztási eljárást, ha nem vagyunk hajlandóak részt venni az eljárásokban.

A faktorbiztonsági és -ellátási kérdésekbe bevont haemophilia szervezeteknek tisztában kell lenniük a nemzetközi tendenciákkal, az EU és az FDA direktíváival és irányelveivel. Ezek a szakmai útmutatások sok országban gyakorolnak hatást a kezelésre és a döntéshozatali eljárásra. Az amerikai (FDA) vagy az európai gyógyszerügynökségek (EMEA) által kiadott engedélyek jelzik azt, hogy az adott készítmények bizonyos biztonsági és hatékonysági standardoknak eleget tesznek-e. Az ezen intézmények által kiadott engedélyeket számos országban útmutatóként fogadják el a készítmények értékelésénél az USA-n vagy az EU-n kívül is. A Haemophilia Világszövetség folyamatosan figyeli, hogy az EU és az FDA direktívák és irányelvek milyen hatást gyakorolnak a világon. Ha szükséges, saját álláspontunkról hivatalosan is tájékoztatjuk ezeket a szervezeteket. Hasonlóan, a Nemzeti Haemophilia Alapítvány (NHF) is kifejti a véleményét az FDA irányelveiről az Egyesült Államokban, vagy az európai haemophilia egyesületeket tömörítő Európai Haemophilia Konzorcium (EHC) és a Haemophilia Világszövetség az EU-direktívákkal kapcsolatban.

Az érdekképviseleti szervek egyre növekvő szerepét jól jelzi a vér gyűjtéséről, teszteléséről, tárolásáról és elosztásáról szóló EU-irányelv módosításáról 2002-ben kialakult vita. Míg az EU az önkéntes, térítésmentes véradást preferálta, addig a WFH, az EHC és az európai haemophilia egyesületek sikeresen érveltek amellett, hogy az európai fizetett donoroktól levett vérekből előállított plazmakészítmények kizárása, vagy a fizetett donoroktól származó külföldön gyártott plazmakészítmények importjának tilalma erősen veszélyeztetné a faktorpótló terápiát Európában. Ez jó példa arra, hogy ha a haemophiliás közösség nem érvényesítette volna oly határozottan a saját álláspontját, akkor a terápiás igények kielégítése és a faktorellátás megbízhatósága Európában komoly veszélybe kerülhetett volna.

Sokkal hatékonyabbnak kell lennünk. A haemophilia egyesületeknek olyan önkéntesekre és képviselőkre van szüksége, akik ismerik a rendelkezésre álló készítményeket, a vírusbiztonsággal, a gyógyszerek hatékonyságával, a faktorok tisztaságával, az inhibitor-képződéssel, a gazdasági szempontokkal és a hozzáférhetőséggel kapcsolatos kérdéseket.

A Haemophilia Világszövetség a különböző kiadványain keresztül információk átadásával igyekszik segítséget nyújtani (Tények és számok sorozat, a vírusbiztonságról szóló monográfiák, Irányelvek a véralvadási faktorkoncentrátumok értékeléséhez). Hírleveleinkkel, orvosi közlönyeinkkel, munkacsoportjainkkal, a Világszövetség által szervezett globális fórumokkal, kongresszusokkal és szimpóziumokkal azt a célt igyekszünk szolgálni, hogy az orvosok és a betegcsoportok segítségére legyünk.

Prof. Pier Mannucci

A haemophilia-ellátás fény- és árnykorszakai

A szerző, Prof. Pier Manucci a Haemophilia Világszövetség (WFH) korábbi orvos-alelnöke

Forrás: Hemophilia World (WFH), 2003. június, Vol. 10 No. 2; Fordította: Dr. Varga Gábor

A Haemophilia Világszövetséggel való hosszú együttműködésem során tanúja voltam a haemophilia modern története fény- és árnykorszakainak.

A legnagyobb előrelépés az 1970-80-as években történt, mivel ekkor váltak először széles körben elérhetővé a plazma-eredetű VIII. és IX. faktorkoncentrátumok, megalakultak a komprehenzív haemophilia központok, bevezették az otthoni kezelést és felfedezték az enyhe fokú haemophilia és a von Willebrand betegség kezelésére alkalmas desmopressint (DDAVP). E változások lehetővé tették a haemophiliás betegek számára � legalábbis a fejlett világban �, hogy a társadalom teljes, aktív és produktív tagjaivá válhassanak.

Összességében a �70-es évek tekinthető a fénykornak, ugyanis ekkor a haemophilia központok majdnem úgy működtek, mint egy olyan család, melyben a problémák és a nehézségek optimizmussal és jó hangulattal keverednek. Ebben az időben érezte először úgy a Világszövetség (WFH), hogy a fejlett országok haemophilia ellátásában történt előrelépés kedvező alkalmat teremthet arra is, hogy legalább megkezdődjön a küzdelem a fejlődő országok gigantikus problémáinak megoldására. A WFH egy Nemzetközi Haemophilia Oktatóprogramot (IHTP) indított, melynek keretében előadásokat szerveztünk a fejlődő országokban és felvettük tagjaink közé ezen országok tovább képezendő orvosait és egészségügyi dolgozóit.

Az AIDS megjelenésével ez az idilli állapot azonban drámaian megváltozott a �80-as évek elején. Az AIDS teljesen váratlanul a semmiből jött elő, és a fejlődésbe vetett korábbi optimizmust hirtelen gyászos és kétségbeesett hangulattá változtatta. Az első esetek megjelenésekor, 1981-ben még teljes bizonytalanság és zűrzavar uralkodott, az AIDS kóroktana csak �83 végére, �84 elejére vált teljesen egyértelművé.

A rendelkezésre álló tudományos ismeretek korlátain belül a WFH jól kezelte a problémát. Azonban a megbetegedések és a halálesetek drámaian megváltoztatták a haemophiliás közösség korábban derűlátó szemléletét. Szerencsére a tudományos világ kitűnően reagált az AIDS-járványra. Azok, akik nem felejtették még el, hogy milyen nehéz is az olyan nagyon kis mennyiségben jelenlévő instabil fehérjét, mint amilyen a VIII. faktor is, kivonni a plazmából, egy egészen más sebességre kapcsoltak a kutatásban. Ez vezetett el a IX. és a VIII. faktor génjeinek klónozásához a �80-as évek közepén, és végül a klinikai kutatások eredményeképpen megszületett az első rekombináns VIII. faktor készítmény. Hasonlóan lenyűgöző volt a molekuláris biológia fejlődése, mely napjainkban már lehetővé teszi a karrier-státusz kimutatását, a prenatális diagnózist és remélhetőleg előbb vagy utóbb a gyógyulást is hoz a génterápia révén.

A vérzékenység modern története tehát az 1970-es évektől a harmadik évezred kezdetéig a fények és árnyékok, a vereségek és győzelmek története, mely a haemophiliás közösség, az orvosok és a tudósok által látott és átélt sötét korszaktól a világosság felé haladt.

Nem zárhatom le a Világszövetségben eltöltött éveimre való visszaemlékezésemet anélkül, hogy ne tennék említést két olyan emberről, akik óriásokként élnek az emlékezetemben. Frank Schnabel és Charles Carman a Világszövetség elnökei voltak egy olyan időszakban, mikor számtalan tragikus esemény kérdőjelezte meg a haemophiliás betegek új világba vetett hitét. Frank és Charlie sok szempontból különböztek, eltérő volt a származásuk, a kulturális hátterük és a vezetési stílusuk is. De én emlékszem arra is, ami közös volt bennük: ugyanazzal a hozzáállással küzdöttek mindketten azzal a betegséggel szemben, mely végül a halálukat okozta. Haláluk előtt mindkettőjükkel alkalmam nyílt beszélgetni. Egymástól függetlenül mindegyikük ugyanazt mondta: még annak tudatában is, hogy az AIDS hamarosan véget vet az életüknek, igyekeztek minél többet tenni a családjukért és a haemophiliás közösségért, de nem bánnak semmit, mert azok a kisüveges faktorkoncentrátumok, melyek végül a halálos kórt is magában hordozták, korábban lehetővé tették számukra, hogy teljes életet éljenek, szemben azzal a kínkeserves időszakkal, mikor még semmilyen kezelési lehetőség nem létezett számukra.

Brian O�Mahony

A térítéses véradás és az önellátás koncepciójának értelmezése és történelmi perspektívái

A Haemophilia Világszövetség Budapesten tartott nemzetközi fórumán 2003. IX. 22-én elhangzott előadás

3rd WFH Global Forum on the Safety and Supply of Hemophilia Treatment Products

A szerző, Brian O�Mahony a Haemophilia Világszövetség elnöke; Fordította: Dr. Varga Gábor

Az önellátás, a térítéses véradás és a haemophiliások faktorpótló terápiához való hozzájutása, illetve más betegek plazmakészítményekkel történő ellátásának kérdése több mint 25 éve egyfolytában viták kereszttűzében áll. A vita akkor és azután zajlott, mikor a vérzékenyeket a vér- és plazmakészítményekkel átvitt HIV- és hepatitis vírusok megtizedelték a világon. Javaslom, először azt vizsgáljuk meg, milyen változások történtek az önellátás koncepciójában Európában az 1983-as, az 1993-as és a 2003-as évek környékén. 1983-ban az AIDS fenyegetése egyre nyilvánvalóbbá vált. Egyre hevesebb viták folytak arról, hogy van-e valamilyen előnye az önkéntes, térítésmentes véradásnak, illetve annak, hogy egy ország önellátó módon képes saját vérszükségletének kielégítésére. A WHO már 1975 óta javasolja az önellátást. Mivel 1983-ra az AIDS járvány egyre ijesztőbbé vált, néhány ország pl. Svájc és Franciaország behozatali tilalmat vezetett be az Egyesült Államokban térítéses donoroktól levett plazmákból előállított készítményekre. 1983 júniusában az Európa Tanács azt javasolta, hogy lehetőség szerint kerülni kell az olyan véralvadási faktorkészítmények alkalmazását, melyeket nagy plazmapoolokból állítottak elő � különösen azokban az országokban, ahol az önellátás még nem valósult meg. Azt is kérték az orvosoktól, hogy tájékoztassák a recipienseket � így a haemophiliásokat is � arról, hogy a kezelés egészségügyi kockázattal járhat. Mivel az ajánlások kiadásán kívül semmilyen tényleges intézkedés nem történt sem a hetvenes évek közepén, sem 1983-ban, ráadásul a vérzékenyeket a kockázatokról sem tájékoztatták, félelemmel teli és bizalmatlan légkör alakult ki, mely rányomta a bélyegét az elkövetkezendő tíz év vitáira.

1988-ban az Európa Tanács önellátó program megszervezését javasolta a vér és plazma vonatkozásában. Ebben szerepelt, hogy �míg nem valósul meg az önellátás, addig az egészségügyi hatóságok legyenek jogosultak a vérkészítmények importjáról dönteni�. Ez a megfogalmazás feltételezte, hogy az import kivételt képez az általános szabály alól. Az igazság azonban az, hogy az európai országok, melyek akkor még egészen távol álltak az önálló vérellátástól, vakon bíztak a külföldről importált készítményekben. Ezen ajánlásokat vitte tovább a 89/381/EEC EU-irányelv, mely szerint a tagállamoknak meg kell tenniük azokat a szükséges intézkedéseket, melyek elősegítik az önálló vér- és plazmaellátást. A direktíva ösztönözte az önkéntes, térítésmentes véradásokat, és igyekezett korlátozni az Európán kívülről származó plazmaderivátumok importját. Ezt követően 1990 márciusában az Európa Tanács ismét kiadott egy ajánlást, melyben azt javasolta, hogy a tagállamok a plazmakészítményekkel kapcsolatos önellátást önkéntes és térítésmentes donációk alapján valósítsák meg, továbbá irányelveket adtak ki e készítmények ésszerű használatával kapcsolatban. Valójában azonban Európa ekkor is még nagyon távol állt az önellátástól. Az Európa Tanács ekkor azonban passzivitásba vonult, mondván, hogy egy-két kisebb európai uniós országban már megvalósult az önálló vérellátás.

Az adatok szerint abban az időben az Európai Unióban az egy főre jutó átlagos faktorfelhasználás 1,9 egység volt (min.: 0,4 � max.: 5,6 egység/fő). Az Európa Tanács becslése szerint az önellátás ésszerű felhasználással megvalósítható lett volna. A racionális felhasználást 1,9 egység/fő átlagos faktorfelhasználással lehetett volna elérni. Ez komoly aggodalmat keltett a vérzékeny közösségben mind Európában, mind az egész világon. Az átlagos felhasználás kiszámítása igazából értelmetlen volt, hiszen ez nem vette figyelembe a klinikai követelményeket, a kezelési protokollokat, és azt a tényt, hogy abban az időben sok országban a faktorkoncentrátumok iránti igény (és használat) mesterségesen lecsökkent a HIV-transzmisszió miatti félelem következtében. Ráadásul ez azt is jelentette volna, hogy a jövőben a haemophilia kezelését nem a klinikai igények, hanem az adott országban vagy régióban rendelkezésre álló plazma mennyisége határozná meg. Élesen emlékszem, hogy ezekről az intézkedésekről milyen komoly viták folytak a Haemophilia Világszövetség (WFH) 1992-es kongresszusán, különösen mivel akkor vált ismertté az a tény, hogy néhány esetben haemophiliás betegek hepatitis A vírussal fertőződtek olyan készítményektől, melyeket önkéntes, térítésmentes európai donorok véréből állítottak elő.

1993-ban a WFH egy Európai Fórumot szervezett az önellátás, a térítéses véradás és a kezeléshez való hozzájutás témakörében, ahol nagyon határozott vélemények fogalmazódtak meg. Abban az időben sok ember vélekedését az emóció, a harag, a félelem vagy a düh határozta meg. Akkorra vált egyértelművé, milyen nagy pusztítást okozott a HIV. Sok vérzékeny haldoklott, s a hepatitis C fenyegetése is egyre nyilvánvalóbbá vált. Valójában a 89/381/EEC direktíva nem növelte meg lényegesen a vér- és plazmaellátás tekintetében önellátó EU-tagállamok arányát, és nem vezetett a külföldi plazmákból előállított koncentrátumok importjának tilalmához sem. Szerencsére nem vezettek be ilyen behozatali tilalmat, mert ez véleményem szerint azzal a negatív hatással járt volna, hogy a vérzékeny betegek Európában nem jutottak volna faktorpótló terápiához, nem beszélve az importtilalomnak a világ más országaiba tovagyűrűző hatásairól.

Most itt vagyunk 2003-ban, és ugyanazokról a kérdésekről vitatkozunk, bár néhány lényeges változás azért történt az elmúlt tíz évben. A vérzékeny betegek érdekeit képviselő szervezetek valamint az egyéb plazmakészítményeket használók sokkal tájékozottabbakká váltak, és részt vesznek minden, a faktorpótló terápiával összefüggő kérdés megvitatásában. A megvitatandó témákat immár nem árnyékolja be félelem és harag, és hiszem azt, hogy mivel 1993-ban a disputa a gyógyszerek racionális használatáról szólt, most 2003-ban is képesek vagyunk ésszerű és higgadt vitákat folytatni a készítmények alkalmazásáról. Az elmúlt tíz évben az önellátásra vonatkozó számítások és feltételezések a rekombináns faktorkoncentrátumok megjelenése és egyre növekvő elterjedése miatt megváltoztak. A gazdag országokban az utóbbi néhány évben egyre gyakrabban lépett fel faktorhiány mind a plazma eredetű mind a rekombináns készítmények vonatkozásában különböző időkben és eltérő okokból. Ennek következtében az orvosok és a haemophilia szervezetek egyre inkább felismerték azt, hogy a biztonság és az ellátás kérdésköre nem választható el egymástól. Míg 1993-ban a vita elsősorban a készítmények biztonságáról szólt, s csak kisebb mértékben az ellátásról, 2003-ban már a biztonság, a hatékonyság, az ellátás és a költséghatékonyság témái kerültek előtérbe.

2001-2002 folyamán az Európai Unió új irányelvet (2002/98/EC) készített elő. Ez a direktíva az önkéntes és térítésmentes véradást kívánja elősegíteni, ösztönözve az önellátásra való törekvést és mindazon intézkedések meghozatalát, melyek megtiltják vagy korlátozzák azoknak a faktorkoncentrátumoknak az importját, melyeket nem önkéntes és nem térítésmentes donoroktól származó plazmákból állítottak elő. Mivel véleményem szerint minden érdekelt egyetértett a direktíva alapkoncepciójával, a fő kérdés ismét az volt, hogy e jogszabály korlátozza-e az ellátást, és az alkalmatlan időpontban meghozott intézkedés nem veszélyezteti-e a haemophiliások faktorpótló terápiáját mind Európában mind azon kívül. A Haemophilia Világszövetség az Európai Haemophilia Konzorciummal (EHC), a gyógyszeriparral és a nonprofit szektorral együttműködve az irányelv néhány fontos kérdésében közös álláspontot alakított ki. Egyetértettünk abban, hogy az önkéntes, térítésmentes véradást ösztönözni kell, de mivel a jogszabály megakadályozná azoknak a készítményeknek az importját, melyek nem tesznek eleget ezen követelményeknek, ezen intézkedés bevezetése szükségtelen, irreális, és az ellátást erősen veszélyezteti. Egyetértés alakult ki abban is, hogy az ilyen intézkedések meghozatala előtt az érdekképviseleti szervezetekkel konzultálni kell, s csak megfelelően összegyűjtött adatokra alapozva lehet ilyen döntést meghozni. Bizarrnak tűnt, hogy pont akkor akarnak ilyen, az importot megakadályozó intézkedést bevezetni, mikor az Egyesült Királyságban kizárólag az USA-ból behozott plazmát használtak a Creutzfeldt-Jakob kór átvitelének esetleges veszélye miatt.

E fórumon hallhatjuk, hogy milyen álláspontra helyezkednek a különböző országok � Japántól Ausztrálián és Brazílián keresztül Kínáig � az önellátás kérdésében. Az előadások a térítéses és térítésmentes donorok, a teljes vagy visszanyert plazmák, a plazmaderivált és a rekombináns faktorok relatív előnyeire és biztonságosságára vonatkozó eltérő felfogásokat tükrözik. Ha ezeket a kérdéseket globális perspektívából szemléljük, akkor látnunk kell, hogy nem csak egyetlen válasz létezik. Mikor a világban a haemophiliások mindössze 25%-át diagnosztizálták, és azok száma, akik kezelésben részesülnek, még ennél is kevesebb, értelmetlen és szükségtelen kizárni az ellátás bármely formáját, mely biztonságos és hatékony terápiát jelenthet a vérzékenyeknek. 1993 óta a faktorkoncentrátumok biztonsága kiváló. Az amerikai és az európai jogalkotó és végrehajtó hatóságok döntései nem csak ezen országok haemophiliásait érintik, hanem globális hatásuk is van. A fejlődő országokban a WFH arra próbálja rábeszélni a kormányokat, hogy vezessenek be az adott ország viszonyaihoz alkalmazkodó, fenntartható és gazdaságilag is életképes intézkedéseket a faktorpótló terápia érdekében. Többféle lehetőség van: a készítményeket helyben is elő lehet állítani vagy a faktorkoncentrátumokat lehet importálni, s esetleg szerződés is köthető a plazma külföldön történő feldolgozására. Mindezek természetesen kombináltan is alkalmazhatók.

Mit tanulhatunk az elmúlt 20 évből? Hiszem, hogy elértük azt a pontot, ahol mindannyian egyetértünk abban, hogy a döntések csak a biztonság, a hatékonyság, az ellátás és a költséghatékonyság kritériumai alapján hozhatók meg. A döntéseknek a tudományon, a tényeken, a bizonyítékokon és az adatokon kell alapulniuk. A döntéseknek reálisaknak kell lenniük. A döntések nem alapulhatnak politikai szempontokon, nacionalizmuson, irreális reményeken, elvárásokon és érzelmeken. A haemophiliás emberek azt akarják és várják, hogy biztonságos és hatékony készítményekkel megfelelő ellátást kapjanak. Azt akarják, hogy esetleges hiány esetén alternatív forrásokból biztosított legyen az ellátás. A faktorhiány fontos biztonsági kérdés is. Azt akarják, hogy az érdekképviseleti szervezetekkel minden esetben konzultáljanak a ténylegesen érintettek bevonása érdekében. Fennáll annak a veszélye, hogy a döntéseket, bár jó szándékkal, de olyan emberek és intézmények hozzák meg, melyek nem eléggé ismerik a vérzékenységgel való együttélés és a betegség kezelésének realitásait. Úgy vélem, helytelen lenne szükségtelenül kizárni a különböző választási lehetőségeket. Rövidlátó az az ország, amelyik bizonyos típusú készítmények alkalmazását jogszabályokkal korlátozza vagy megtiltja. Nem tudom, hogy a készítmények biztonságát mi fogja legközelebb veszélyeztetni. Ezért rugalmasnak kell lennünk, s a döntéseket mindig a legmegfelelőbb adatokra, a tudományra és a klinikai követelményekre alapozva kell meghoznunk.

Bízom benne, hogy megtanultuk, hogy az érintettek életét befolyásoló döntésekbe be kell vonni az érintetteket is. A világ haemophiliásait képviselő Haemophilia Világszövetség véleménye szerint az EU direktíva, az FDA irányelvei és a különböző ajánlások az egész világon hatást gyakorolnak a haemophilia kezelésére. A WFH tanácskozásokon, szimpóziumokon vesz részt a gyógyszeriparral, a nonprofit szektorral, a világ szabályozó hatóságaival közösen, s a jövőben is aktívan képviselni a haemophiliások közösségének érdekeit az egész világon. A nemzeti és regionális haemophiliás közösség véleményét is figyelembe kell venni. A nemzeti érdekképviseleti szervezeteknek (pl. a Nemzeti Haemophilia Alapítványnak, NHF, az USA-ban) és a regionális csoportoknak (pl. az Európai Haemophilia Konzorciumnak, EHC) a saját országaikban élő haemophiliás közösségek álláspontját kell kifejezésre juttatniuk.

A konzultációs mechanizmusokat jobban körül kell határolni és rendszerbe kell foglalni. Jelenleg nagyon sok konzultációs mechanizmus informális, ötletszerű és esetleges. Az USA-ban hatékonyabb konzultációs mechanizmus működik, itt ugyanis az NHF-nek van egy tanácsadó bizottsága, mely állást foglal a biztonságosság, az ellátás és az alkalmasság kérdésében. A megbeszélések jelenleg sokkal informálisabb természetűek Európában. A WFH arra törekszik, hogy saját tagjainak maximális részvételi lehetőséget biztosítson a konzultációs mechanizmusban. Azt hiszem, ideje lenne, hogy átfogó konzultációs mechanizmus működjön a plazmakészítmények terén, mely lehetővé tenné, hogy a haemophiliások és az elsődleges immunhiányban szenvedők képviselői, a szabályozó hatóságok, a gyógyszeripar és a nonprofit szektor tagjai találkozzanak, s egyetértésre jussanak egy olyan mechanizmusban, mely biztosítja az információáramlást, továbbá lehetőséget ad a különböző szempontok megvitatására abban az esetben, ha a kormányok vagy a szabályozó hatóságok olyan döntéseket kívánnak meghozni, melyek hatással vannak a vérzékenységben szenvedő betegek illetve a más plazmakészítményeket használó emberek életére.

Nicola Schinaia

Globális haemophilia-gondozás: igények és stratégiák

Országos Egészségügyi Intézet Epidemiológiai és Biostatisztikai Laboratóriumának Fertőző Betegségek Részlege, Róma

Forrás: The International Monitor � Reviews of current key literature on Haemophilia, 2/2002 (Medicom International)

Megjelent: Hemofília: 2003. március, Fordította: Dr. Varga Gábor

Definíciók, klinikai ellátás és kezelési lehetőségek

A plazma véralvadási faktorainak veleszületett deficienciája vagy diszfunkciója következtében véralvadási rendellenesség alakul ki. Kezelésére hatékony és biztonságos plazma-derivált, illetve genetikailag előállított koncentrátumokat fejlesztettek ki. A rekombináns készítmények aránya egyre nő, de a plazma eredetű koncentrátumok esetében még mindig felmerül a vérrel átvihető vírusok, illetve a variáns Creutzfeldt-Jakob kórért felelős kóros prionok okozta fertőzések lehetősége, bár jelenleg nincs tudományos bizonyíték arra, hogy az emberi plazmából előállított készítmények kevésbé biztonságosak lennének a rekombináns technológiával előállított faktoroknál. Rekombináns VIII. faktorkészítmény hiány feltehetően időről-időre fel fog lépni, mivel e készítmények iránt egyre fokozottabb az igény.

Génterápia

A vérzékenységben szenvedő emberek végső célja változatlanul a �gyógyulás� lehetősége. A VIII. és a IX. faktor gének klónozása a �80-as években lehetővé tette a génterápiás kutatások elkezdését. Az A- és B-haemophilia génterápiája a hibás gén kicserélése és/vagy a mutáns VIII. vagy IX. faktor molekuláris defektjének korrekciójára irányul. A vérzékenységgel kapcsolatos jelenlegi génterápia azt célozza, hogy megfelelő segítő és fokozó elemekkel normális működésű véralvadási faktor DNS-szekvenciát ültessenek a rendellenes véralvadási faktor génnel rendelkező beteg sejtjébe, s így a módosított sejtek működőképes fehérjét legyenek képesek termelni a megváltoztatott DNS utasítása alapján.

A haemophilia génterápiája nagy lépés lehet előre, mivel a faktorpótló terápiára használt jelenlegi VIII. és IX. faktorkészítmények, bár már jóval biztonságosabbak, mint valaha voltak, még messze vannak az ideális állapottól, hiszen a készítményeket gyakori időközzel intravénás módon kell beadni, még a korszerű profilaktikus módszer esetén is.

A génterápia megvalósításának korlátai:

A jelenlegi technológia még nem elég fejlett ahhoz, hogy azzal egy egész életre szóló olyan génátalakítást lehessen elérni, mellyel biztosítani lehetne a véralvadási faktorok normális szintű termelését.

Gyakorlati szempontból néhány fontos különbség van az A- és a B-haemophilia génterápiájának fejlődése között, mivel a VIII. és IX. faktor génjeinek nagysága és működési tulajdonságai eltérnek.

Nagy előnye viszont a vérzékenység génterápiájának, hogy a keringő VIII. és IX. faktor még kismértékű (1-2%-os) emelése is kedvező hatást gyakorol a spontán bevérzésekre, s így javítható a betegek életminősége. A génterápiás endogén faktortermeléssel, még ha kismértékű is a faktorszint-növelés, megvalósítható lenne a profilaxis a faktorkoncentrátumok rendszeres beadása nélkül.

Ha a génterápia könnyen kivitelezhetővé válna, akkor ez lenne a betegség hatékony kezelésében valaha elért legnagyobb eredmény. Ma a világon élő vérzékenyek 80%-a nem kap megfelelő kezelést. A jelenleg standardnak tekintett faktorpótló terápia megvalósíthatatlan a szegény országokban, részben a betegek nagy száma, részben pedig a kezelések magas ára miatt.

A vérzékenységgel összefüggő további fontos kérdések: az orthopédiai problémák ellátása, az újonnan született és a gyermek haemophiliások gondozása, valamint a prenatális (születés előtti) diagnosztika, mely megfelelő ismeretek birtokában lehetővé teszi az érintett szülőknek, hogy választhassanak, vállalják a gyermeket, vagy inkább az abortusz mellett döntenek. A terápiával összefüggő inhibitorok azonosítása és kezelése még további megoldatlan problémát jelent.

Életminőség

A kezelés végső célja a vérzékeny betegek életminőségének javítása. A vérzékenység elfogadtatása � a betegséggel való szembenézés elősegítésével � a haemophilia gondozás átfogó szemléletének fontos elemét képezi. Mivel a vérzékenység negatív hatásán túlmenően komoly lelki terhet jelentenek a súlyos fertőzések (HIV, HCV) is, ezért e betegeknél nagyon fontos a megfelelő pszichológiai támasz biztosítása. A HIV-fertőzött vagy egyéb súlyos krónikus betegségben szenvedő haemophiliások élethosszig tartó kezelése további terhet jelent a gondozást végző szakembereknek. A krónikus betegségben szenvedő betegek teljes körű ellátásához szükséges új szemlélet megkívánja, hogy a szakemberek korszerű stratégiák és módszerek révén legyenek képesek a súlyosan beteg pácienseiken segíteni.

A haemophilia közegészségügyi szempontjai

Három éve a Haemophilia Világszövetség adatokat gyűjt a nemzeti haemophilia szervezetektől. A 2001. év adatait 77 országból 110 000 haemophiliásról és 36 000 von Willebrand betegről gyűjtötték össze. A WFH becslése szerint a világon összesen 400 000 vérzékeny beteg él, melyből 315 000 A-típusú és 85 000 B-típusú haemophiliás. Az összes betegből kb. 220 000 fő szenved súlyos fokú haemophiliában.

Azokban az országokban, ahol a gondozóközpontok könnyen elérhetők, és ahol megfelelő készítmények állnak rendelkezésre, a betegek várható élettartama majdnem azonos az egészséges populációéval. Itt a betegeket nyilvántartják, jól diagnosztizálják, és rendesen kezelik, mely egész más életminőséget biztosít nekik. Ezzel szemben a szegény országokban a haemophilia kezelése rendszerint csak az adott ország fővárosának egyetemi kórházában lehetséges. Mivel itt nincs betegnyilvántartás, a betegeket nem lehet sem megtalálni, sem tájékoztatni a kezelés lehetőségéről. Ezekben az országokban a betegek többségét nem diagnosztizálják és kezelést sem kapnak. Diagnózis és kezelés hiányában nagyon sok súlyos vérzékeny beteg meghal anélkül, hogy betegségét diagnosztizálták volna. Szükséges a betegség jobb megismerése, valamint a diagnózissal és a fejlesztési programokkal kapcsolatos gyakorlatiasabb szemlélet elfogadása. A rendelkezésre álló forrásokat okosan és hatékonyan kell felhasználni.

India, Kína, Indonézia és Ukrajna összlakossága 2,6 milliárd fő, a világ populációjának 45%-a. Ennek ellenére a világ összes diagnosztizált, regisztrált és kezelt haemophiliás eseteinek csupán 10%-át teszik ki ezek az országok, és a világ faktorkoncentrátum felhasználásának kevesebb, mint 2%-át érik csak el. Indiában, a nemzeti haemophilia szervezet aktív és határozott tevékenysége, a helyi szervezetek jó kapcsolatai és az orvosok betegek iránt elkötelezett állhatatos munkája ellenére is az egy főre jutó éves faktorfelhasználás mindössze 0,01 egység. Nyugat-Európában a faktorfelhasználás 1,2-7,6 egység/fő/év. A fő különbség természetesen nem az egészségügyi szakemberek hozzáállásában rejlik ezekben az országokban, hanem sokkal inkább a haemophilia kezelésére nyitva álló anyagi forrásokban és kulturális különbségekben. A fent említett országokban az egy főre jutó átlagos éves bevétel kevesebb, mint 1000 $ (USD). Kaliforniában összegyűjtött adatok szerint az egy súlyos haemophiliás beteg kezelésére fordított átlagos kiadás 136 000 $ volt betegenként 2000-ben, mely összeg 90%-át a faktorpótló terápia költsége tette ki. Világos, hogy a kiadások ilyen szintje most is, és a jövőben is elérhetetlen a fejlődő országokban. Még ha a faktorkoncentrátumok ára 25 cent lenne egységenként, és az éves felhasználást 20 000 egység/fő szintre szállítanánk is le, a kezelés átlagos éves költsége akkor is 5000 USD/fő/év lenne. Bár az európai és az észak-amerikai standardok szerint ez rendkívül kis kiadásnak számít, de még ez is tízszer nagyobb átlagos éves bevételt feltételez a fejlődő országokban élő emberek többségénél, mivel ott a haemophilia gondozás költségeit a betegek maguk fizetik, nem pedig a biztosító társaságok vagy a kormányok. A kezelési költségek növekedése és a jobb egészségügyi ellátás lehetővé válása vezetett el � mind a szegény, mind a gazdag országokban � az egészségügyi gazdaságtanhoz és a haemophiliára alkalmazott egészségügyi szolgáltatások kutatásához.

Ritka betegség

A haemophilia ritka betegség, ezért sem a tudományos életben, sem az egészségügyi politikában nem élvez prioritást. Csupán néhány odaadó szakember foglalkozik a haemophilia kezelésével és kutatásával az egész világon. E szakemberek támogatásával csak a betegegyesületek szánnak sok időt és tesznek komoly erőfeszítéseket a hatékony ellátás biztosítása érdekében. A Medline orvosi internetes portálon található mintegy 1200 cikk közül csupán 30 (2,5%) foglalkozik kifejezetten a vérzékeny betegek globális ellátásának javításával. Természetesen a Haemophilia Világszövetség nagyon sokat tett és tesz ebből a szempontból. A WFH elsődleges szerepe az információ szolgáltatása, az érdekvédelem és a képzési lehetőségek felkarolása. Hosszú évtizedek óta nyújt a WFH segítséget a nemzeti haemophilia egyesületek létrehozásában. Mivel ez sikeresnek bizonyult a gazdag országokban, mostanában egyre nagyobb hangsúlyt fektetnek a haemophilia érdekvédelmi szervezetek megalapítására a világ minden olyan országában is, ahol ez egyáltalán lehetséges. A vérzékenyeknek globális közösségként kell együtt dolgozniuk, a gondozást végző orvosoknak pedig képzetteknek és motiváltaknak kell lenniük. A laboratóriumi munkatársaknak képzetteknek kell lenniük a haemophilia diagnosztizálása terén, és biztosítani kell számukra a munkájuk végzéséhez szükséges forrásokat. A haemophilia szervezeteknek azért kell dolgozniuk, hogy megtalálják és segítsék a vérzékeny betegeket és családjaikat.

Szükséges, hogy a fejlődő országokban is létrejöjjön a haemophilia gondozás négy pillére: a klinikai ellátás, a laboratóriumi diagnosztika, a vértranszfúziós szolgáltatások és az erős betegszervezetek. Szükséges, hogy minden ország megvalósítható, olyan stratégiát dolgozzon ki, melyet a nemzeti egészségügyi hatóságok is elismernek. Máskülönben a szegény országokban a haemophilia ellátás soha nem fog prioritást kapni az egészségügyre fordítandó források elosztására vonatkozó döntések meghozatalakor. Ez ott valósul meg, ahol a haemophilia egyesületek képesek elősegíteni a fejlődő és a gazdag országok közti jobb együttműködés kialakítását annak érdekében, hogy ezzel is ösztönözzék a kormányokat és az egészségügyi hatóságokat a haemophilia gondozás és ellátás felkarolására. A gazdagabb országoknak fel kell vállalniuk a szegény országok megsegítését azzal, hogy elősegítik azok információhoz való jutását, a továbbképzést és az új kezelések elérhetőségét. Mindezek által még egy olyan ritka betegség is, mint a haemophilia elsőbbséget kaphat mind a kutatók körében, mind a kormányoknál, mint ahogy ez a gazdagabb országok esetében történt. A haemophiliás közösségnek aktívan részt kell vállalnia ebben a folyamatban, melynek során a vérzékenység előbb-utóbb egyre nagyobb visszhangot vált ki az orvosi és az egészséges társadalomban, és a kormányok is majd jóval komolyabban veszik számításba ezt a betegséget.

A haemophiliás közösség által vállalt önkéntes egyesületi munkával és a Világszövetség segítségével komoly sikerek érhetők el. A kormányok bizonyos támogatásával és a napról-napra végzett közösségi munkával javítható legjobban a haemophilia ellátás az egész világon. Ugyanakkor minden olyan egészségügyi probléma, mint a HIV- és a HCV-fertőzés, felveti a még biztonságosabb haemophilia ellátás szükségességét.

További kutatási területek

Kiváló alap- és klinikai kutatások folynak a veleszületett vérzési rendellenességek problémáinak megoldása érdekében. A génterápia jelenti a legnagyobb orvosi kihívást jelenleg. Széleskörű alkalmazhatósága miatt a közegészségügy legfőbb kérdése hamarosan a génterápia lesz, mellyel majd a haemophilia ellátást is javítani lehet az egész világon. Fontosabb azonban, hogy az egészségügyi rendszer azokat a kutatásokat is támogassa, melyek az alapvető klinikai szolgáltatások és kezelések egész világon történő hozzáférhetőségének javítására irányulnak.

K. Fisher és tsai

A kezelési stratégiák változásának hatása a faktorfelhasználásra

és az arthropathiára az elmúlt három évtizedben

K. Fisher, G. Van der Bom, E. P. Mauser-Bunschoten, G. Roosendaal, P. Prejs, D. E. Grobbee, H. M. Van den Berg

(Van Creveldklinik, Egyetemi Orvosi Központ, Utrecht, Hollandia)

Forrás: Haemophilia, Vol. 87. No. 5., 2001. szeptember; Megjelent: Hemofília, 2002. október, Fordította: Dr. Varga Gábor

Összefoglalás: Csoportvizsgálatot végeztünk 1944 és 1994 közt született 214 súlyos haemophiliás beteg közt annak meghatározása érdekében, hogy az elmúlt három évtizedben megváltozott kezelési módszerek milyen hatást gyakoroltak a véralvadási faktorok felhasználására és a haemophiliás arthropathiára. A vizsgálatban 3567 betegév kezelési stratégiájának, faktorfogyasztásának és eredményeinek adatait foglaltuk össze (1972-től 1998-ig), és 493 Pettersson-pont értékelést elemeztünk. A betegeket átlag 17 évig követtük (6-27 év), a páciensek átlagéletkora 1998-ban 27,6 év volt. 1965 óta alkalmazunk faktorpótló terápiát, profilaxist otthoni kezelést, és a kezelés intenzívebbé vált. Az elmúlt három évtizedben a faktorfogyasztás 260%-kal emelkedett mind a profilaktikus, mind az on-demand (szükség, azaz vérzés esetén alkalmazott) kezelések esetében. A testsúly-kilogrammra számított éves faktorfelhasználás gyerekkorban nőtt, majd a korai felnőttkorban stabilizálódott az 1965 és 1979 között született azon betegeknél, akik korai faktorpótló terápiában és profilaxisban részesültek. Ezzel szemben az 1965 előtt született, életük korai szakaszában faktorpótló kezelésben nem részesülő betegeknél a faktorfelhasználás folyamatos növekedést mutatott. Az ízületi bevérzések száma csak évek múltán csökkent. A Pettersson-pontokkal mért arthropathia általában 15 éves kor körül jelentkezett, de ritkább volt az elsődleges profilaxisban részesülő betegeknél.

Következtetés: Az elmúlt 30 évben nőtt a faktorfelhasználás és a terápia intenzívebbé válásának köszönhetően csökkent a haemophiliás arthropathia a súlyos haemophiliában. Az éves faktorfelhasználás a felnőttkorban azoknál a betegeknél stabilizálódik, akik már korán intenzív terápiában részesülnek.

��

Bevezetés

Az utóbbi évtizedekben a súlyos haemophilia kezelésében jelentős változások történtek. Csak 1965-ben, a cryoprecipitátum bevezetésével vált lehetővé a faktorpótló terápia a súlyos vérzékenységben. Nem sokkal ezután új kezelési módozatok kerültek bevezetésre. Hollandiában Van Creveld professzor alkalmazta először a profilaxist 1968-ban, majd a �70-es években az otthoni kezelés is elérhetővé vált. A véralvadási faktorkoncentrátumok 1978-ban történt bevezetése tovább segítette ezt a fejlődést. A súlyos vérzékenység kezelése egyre intenzívebbé vált, melynek eredményeként a súlyos haemophiliások születéskor várható élettartama elérte az egészséges populációét, s javult a betegek életminősége. Mindezek ellenére kevés olyan beszámoló született, mely a változásoknak a véralvadási faktorok felhasználására és a klinikai eredményekre gyakorolt hatását vizsgálta volna. Az 1965-ben alapított Van Creveldkliniek (Holland Nemzeti Haemophilia Központ, továbbiakban: klinika) volt az első olyan központ a világon, mely a haemophiliás betegek átfogó gondozását biztosította. A jelenlegi tanulmány a súlyos vérzékenység kezelésének az utóbbi harminc évben a klinikán történt változásait ismerteti, és azoknak a faktorfelhasználásra és a haemophiliás arthropathiára gyakorolt hatását vizsgálja.

Módszerek

Betegcsoport

A vizsgálat 214 súlyos (VIII./IX. faktoraktivitás < 1%) A és B haemophiliában szenvedő, 1944 és 1994 között született, a klinikán kezelt betegre terjedt ki. A központban kezelt összesen 252 súlyos haemophiliás beteg közül 38-at zártunk ki a vizsgálatból különböző okokból: egyéb lényeges kórokok fennállása (n=2), rendelkezésre nem álló Pettersson-pontok (n=11), rövid követési periódus (kevesebb, mint 6 év vagy az élettartam 50%-a, n=19), hosszan fennálló inhibitor (12 év vagy több, n=6) miatt. 22 beteg esetében alakult ki 12 évnél rövidebb ideig fennálló inhibitor (középátlagban 1 betegnél évente, interquartilis tartomány 0,4-8,3 év), azon betegéveket, mikor az inhibitor szint meghaladta az 1 Bethesda egységet (BU), az elemzés során nem vettük figyelembe.

A betegek és a kezelések adatai

Minden beteg évente legalább egyszer járt a klinikán. Az ízületi bevérzések számát, a kapott kezelés típusát (i.e. profilaktikus vagy on-demand terápia) és a faktorfelhasználást 1972-től minden vizit alkalmával dokumentáltuk. Egyéves időtartamokat fedő adatokat gyűjtöttünk össze minden évben egészen 1998-ig, így a teljes betegévek száma 3567. A betegeket halálukig (n=5), illetve a klinikán történő kezelésük végéig követtük (n=7). Az évente összegyűjtött adatokat, valamint az orvosi nyilvántartások első vérzésre, az első ízületi bevérzésre és az orthopédiai műtétre vonatkozó adatait használtuk fel. A teljes profilaxist évente min. 45 hétig tartó VIII. faktor heti legalább kétszeri, vagy IX. faktor heti legalább egyszeri infúziója alapján definiáltuk. Részleges profilaxisnak az évente 3-45 héten át tartó profilaxist tekintettük. On-demand terápiának csak a vérzés esetén történő kezelést, vagy az évente három hétnél rövidebb ideig tartó profilaxist tekintettük.

Az eredmények értékelése

A rövid távú eredményeket az ízületi bevérzések éves számai szerint értékeltük. A hosszú távú eredményeket a Haemophilia Világszövetség ajánlása szerint, az ízületek Pettersson-pontok radiológiai értékelésével határoztuk meg. Összesen 493 Pettersson-pont mérés volt értékelhető a 214 betegnél (középátlagban 2.3 Pettersson-pont értékelés betegenként). Legtöbb Pettersson-pontot a 90�-es években mértünk (n= 319), a �80-as években kevesebb (n=147), és legkevesebb a �70-es években (n=27) volt kimutatható. A Pettersson-pontok max. 78 ponttal értékelik a térd, a könyök és a boka állapotát (ízületenként 13 ponttal). Az ízületi arthrodesis, az ankylosis vagy az arthroplastica 13 pontot jelent. Az átfedésekből adódó torzítások minimalizálása érdekében minden röntgenfelvételt 1999-ben egyetlen radiológussal újra értékeltettünk és pontoztattunk. Az arthropathia progressziós arányának vizsgálata érdekében a Pettersson-pontokban történt változásokat évente és betegenként számoltuk ki, úgy, hogy a �70-es években (n=12), a �80-as években (n=69) és a �90-es (n=123) években készült röntgenfelvételeket páronként hasonlítottuk össze.

Adatelemzés

A kezelésben történt változások elemzése érdekében a kezelés kezdetekor és az éves vizitek alkalmával összegyűjtött adatokat a vonatkozó évtizedek szerint kategorizáltuk (70-es, 80-as, 90-es évek). Mivel a faktor felezési ideje és a dozírozás a IX. faktor esetében eltérő, a heti faktorfelhasználást csak az A-haemophiliás pácienseknél elemeztük.

A betegek születését követő első években kapott kezelést az abban az időben szokásos kezelési módszerek figyelembe vételével állapítottuk meg, s így a születések időpontja alapján négy alcsoportot állítottunk fel: (i) az 1965 előtt született betegek, akik a korai éveikben nem kaptak faktorpótló terápiát (késői faktorpótlás, szül.: <1965, n=85); (ii) faktorpótlásban már részesülő, de még a profilaxis bevezetése előtt született betegek (korai faktorpótlás, szül.: 1965-69, n=21); (iii) korán, de még kevésbé intenzív profilaxist kapó betegek (korai profilaxis, szül.: 1970-79, n=50); (iv) korán, és nagy dózisban profilaxist kapó betegek (elsődleges profilaxis, szül.: 1980-89, n=47). E csoportok faktorfelhasználását és a kezeléssel kapott klinikai eredményeit hasonlítottuk össze. Mivel a hosszú távú eredmények a betegek életkorától és a kapott kezeléstől függnek, a Pettersson-pontok adatai ennek megfelelően két csoportra osztottuk.

Eredmények

Betegek

A vizsgált 214 betegből 191 (89%) volt A-haemophiliás, és 23 (11%) B-haemophiliás. A betegeket átlag 16,7 évig (6-27 év) követtük nyomon és 3567 betegév adatait gyűjtöttük össze. 1998-ban az átlagéletkor 27.6 év volt. A három évtized alatt a klinikán kezelt csoport megváltozott: a �70-es években az 539 betegévet 112 fős, 15.9 átlagéletkorú csoport adta ki, majd a �90-es évekre a betegévek száma 1672-re emelkedett és 211 beteg átlagéletkora 24,9 év volt.

Változások a kezelésben

A cryoprecipitátum 1965-ben történt bevezetése óta a súlyos haemophilia kezelése Hollandiában egyre intenzívebbé vált. Az elmúlt három évtized kezelését az 1. sz. táblázat mutatja be.

1. számú táblázat:

A Van Creveldkliniekán az elmúlt három évtizedben kezelt, 1944-94 között született összes súlyos

haemophiliás beteg száma és kezelésének jellemzője

	�70-es évek	�80-as évek	�90-es évek
A betegek száma	112	181	211
Betegévek teljes száma	539	1356	1672
Életkor (évek)	15,9 (10,1-20,1)	20,5 (11,9-27,8)	24,9 (14,0-35,0)
Életkor első kezeléskor (évek)	1,4 (1,0-2,2)	1,0 (0,7-1,2)	1,1 (0,8-1,6)
Életkor az otthoni kezelés kezdetekor (évek)	17,3 (14,0-23,0)	12,2 (6,5-21,1)	6,7 (4,0-11,8)
Életkor a profilaxis kezdetekor (évek)	13,3 (8,0-17,8)	6,4 (4,0-13,7)	4,7 (3,1-8,4)
Otthoni kezelés aránya (%)	21%	67%	90%
Teljes profilaxis / on-demand	35% / 55%	57% / 31%	63% / 28%
Profilaktikus dózis hetente (NE/kg)*	16 (11-22)	26 (20-35)	33 (24-45)
*Az A-haemophiliás betegek adatai

Míg a vérzés miatt szükségessé vált első kezelés egyéves kor körül maradt, addig mind a profilaxis, mind az otthoni kezelés egyre fiatalabb életkorban kezdődött az elmúlt három évtizedben. Ez azt tükrözi, hogy a betegek egyre nagyobb hányada kap otthoni kezelést és profilaxist. A �90-es években a betegek már a teljes betegévek 63%-ában kaptak profilaxist. Mindemellett a 18 évesnél fiatalabb betegek 83%-a részesült teljes profilaktikus terápiában. A kezelés intenzívebbé válását jól érzékelteti az is, ahogyan a négy kezelési csoportban megváltozott a profilaxis kezdő időpontja. A betegek átlagéletkora a profilaxis elkezdésekor: az első (i) csoportban 17,7, a másodikban (ii) 11,1 év, a harmadikban (iii) 5,5 év, a negyedikben (iv) 4,4 év. Bár a kezelést alapvetően a beteg faktorszintje befolyásolja, a profilaxis a bevérzések gyakoriságához igazítottuk. Esetleges vérzések esetén a profilaktikus dózist növeltük, és évek múltán egyre kevesebb ízületi bevérzés történt a profilaxis alatt, köszönhetően a profilaktikus dózis heti 16-ról 33 NE/kg-ra emelésének (2. számú táblázat). A profilaxis gyakorisága középátlagban változatlan maradt: heti 3 alkalom az A-haemophiliásoknál, és heti 2 alkalom a B-haemophiliásoknál. A vénák hozzáférhetőségének elősegítése érdekében hét betegnél tíz centrális vénakatétert ültettünk be. Az első vénakatéter átlag 1,5 éves életkorban került beültetésre, és egy katéter átlagosan 4,0 évig volt használható.

2. számú táblázat

A Van Creveldkliniekán az elmúlt három évtizedben kezelt, 1944-94 között született

összes súlyos haemophiliás beteg éves faktorfelhasználása és eredménye

	�70-es évek	�80-as évek	�90-es évek
Faktorfelhasználás
Profilaktikus dózis (NE/kg/év)	886 (632)	1514 (1160-2031)	1880 (1402-2538)
On-demand dózis (NE/kg/év)	207 (67-444)	238 (88-532)	359 (146-772)
Eredmény
Ízületi bevérzések évente profilaxissal	7,7 (4,0-16,4)	5,5 (3,4-13,1)	2,8 (2,0-10,1)
Ízületi bevérzések évente on-demand kezeléssel	7,5 (2,3-15,0)	6,5 (2,0-13,3)	5,1 (1,3-11,0)
Pettersson-pontok változása (betegév^-1)	1,0 (0,6-1,4)	0,7 (0,2-1,6)	0,4 (0-1,0)

A faktorfelhasználásra gyakorolt hatások

Az elmúlt három évtizedben a faktorfelhasználás 260%-kal nőtt mind a profilaxissal, mind az on-demand kezelt betegek estében. A testsúly-kilogrammonkénti éves faktorfelhasználás korai felnőttkorban, úgy tűnik, stabilizálódik azoknál a betegeknél, akik korai faktorpótló terápiában, vagy profilaxisban részesülnek.

Összességében az átlagos faktorfelhasználás a �70-es években 610ą529 NE/kg/év mennyiségről 1174ą876 NE/kg/év mennyiségre nőtt, s a �90-es évekre 1578ą1105 NE/kg/év szintre, tehát 260 %-kal emelkedett. A faktorfelhasználás növekedése minden korcsoportban és minden kezelési módszer esetén jellemző volt. A profilaktikus kezelés testsúly-kilogrammonként számított éves faktorfelhasználása a nagyon fiatal gyerekeknél volt a legnagyobb, majd 20 éves életkorig csökkent, s ezen az értéken stabilizálódott a későbbiekben is.

A korai életkorban faktorpótló terápiában nem részesülő csoportba tartozó betegeknél (i) a faktorfelhasználás éveken át stabil növekedést mutatott. A korán faktorpótló terápiában részesülő csoportban (ii) a faktorfelhasználás 1980-ig nőtt, majd ezt követően 1400 NE/kg/év szint körül stabilizálódott. A korán profilaxist kapó csoport tagjainak (iii) éves faktorfelhasználása hasonló mértékű volt, a felhasználás a legfiatalabb betegek esetében az 1985-ben megkezdett profilaxis időpontjáig nőtt, majd ezután 1600 NE/kg/év szint körül állt be. Bár az elsődleges profilaxisban részesülő betegcsoport (iv) éves faktorfelhasználása 2400 NE/kg/év mennyiséggel magasabb szintet ért el 1995-ben, a felhasználás mértéke a második és harmadik csoporthoz hasonló volt.

A klinikai és radiológiai eredményekre gyakorolt hatások

Az utóbbi három évtizedben jelentősen javultak az eredmények: csökkent az évenkénti ízületi bevérzések száma, a betegek kevésbé szenvedtek ízületi bántalmakban, kevesebb az arthropathiás eset, és lassult a betegség progressziója. Mind a profilaktikus, mind az on-demand kezelést kapó betegek évenkénti ízületi bevérzései csökkentek az elmúlt harminc esztendőben, mely a pontosabb profilaktikus kezelésre, és a preventív terápia fiatalabb korban és nagyobb dózison történő elkezdésére vezethető vissza. Vizsgáltuk az intenzívebb kezelésnek az ízületi károsodásra gyakorolt hatását a Pettersson-pontokban történt éves változások minden évtizedre történő kiszámolásával. Az 1970-es években a Pettersson-pontok középátlagos változása 1,0 pont volt évente, mely 0,4 pont/év szintre csökkent a �90-es években. A 31 évesnél fiatalabb betegek esetében a Pettersson-pontok középátlagos változása az 1990-es években 0,3 pont volt évente (átlag 0,6 pont/év).

A Pettersson-pontokkal mért arthropathia 10 éves kor körül vált kimutathatóvá, és kisebb mértékű volt az elsődleges profilaxissal kezelt betegek esetében. A betegek 20 éves korára a csoportok közti különbségek teljesen egyértelművé váltak. Az átlag Pettersson-pontok korai intenzívebb kezeléssel az első (i) csoportban 22 pontról a második (ii) csoportban 17 pontra, a harmadik (iii) csoportban 11 pontra, a negyedik csoportban (iv) 6 pontra csökkentek. A csoportok pontjainak különbsége az életkor előrehaladtával tovább nőtt.

Megbeszélés

Ez az első olyan beszámoló, mely vázolja az elmúlt három évtized kezelésében történt változásokat, és azok hatásait a faktorfelhasználásra és a súlyos haemophiliások ízületi státuszára. Ezen időszak alatt a testsúly-kilogrammonkénti éves faktorfelhasználás 260%-kal nőtt és jelentősen javultak a klinikai eredmények. Ez feltehetően az intenzívebb terápiának, az otthoni kezelésnek és a növelt dózisú profilaxisnak köszönhető.

Az egy gondozó központban általunk végzett vizsgálat az 1944 és 1994 között Hollandiában született súlyos haemophiliás betegek kb. 50%-ára terjedt ki. A kezelések standardizált módon 1972 óta vannak dokumentálva, s ez lehetővé teszi az elmúlt három évtized kezelési stratégiáiban történt változások áttekintését. Mivel az inhibitoros betegeket a vizsgálatból kizártuk, az immuntolerancia kezelések céljaira felhasznált faktormennyiséget és a bypassing anyagokat nem vettük figyelembe. Mindemellett a volt inhibitoros betegek többségének (22/28) esetében a Pettersson-pontokat beszámítottuk a kezelés hatásainak elemzésekor.

A kezelés változásainak a faktorfelhasználásra és az eredményekre gyakorolt hatásának vizsgálata érdekében a betegeket születésük szerint az abban az időben szokásos kezelési módról elnevezett alcsoportokba osztottuk. Az egyik fontos megállapítás az volt, hogy a faktorfelhasználás stabilizálódik a felnőttkorban azon betegeknél, akik korán faktorpótló terápiában, vagy korai profilaxisban részesültek. Ez a profilaktikus faktorfelhasználás felnőttkori stabilizálódásának is betudható, figyelembe véve azon tényt is, hogy néhány felnőtt páciens on-demand kezelésre állt át. A profilaktikus dózisok csökkenésének, illetve a néhány felnőtt beteg on-demand kezelésre való átállásának okai nem tisztázottak. Ez a profilaxist abbahagyó betegek kevesebb bevérzéseivel magyarázható. Bár a nagyobb profilaktikus dózisok miatt az elsődleges profilaxissal kezelt betegek faktorfelhasználásának éves szintje magasabb volt, de ennek a csoportnak a faktorfelhasználást mutató görbéje a korábbi csoportokéhoz hasonlít, ezért valószínűleg e betegek faktorfelhasználása az elkövetkezendő években is konstans marad. Ezzel szemben a fiatalon faktorpótló terápiában nem részesülő vérzékenyek éves faktorfelhasználása folyamatos növekedést mutat. Ez feltehetően a nagyobb fokú arthropathiával magyarázható, mivel a faktorfelhasználás növekedése fokozott ízületi károsodást jelez.

Bár az ízületi fájdalom és a funkcionális státusz összefüggését nem vizsgáltuk, a Pettersson-pontok az egyetlen rendelkezésre álló objektív és hitelesnek elfogadott mutatója a hosszan tartó haemophiliás arthropathiának. A Pettersson-pontok elemzése megmutatta, hogy milyen különbségek lehetnek a kezelési stratégiák eredményei között a súlyos haemophiliás betegeknél 15-20 éves távlatban. Az arthropathia kezelésének hatásait összehasonlító prospektív vizsgálatok alkalmazhatóságának és hitelességének vizsgálatakor a haemophiliás arthropathia későbbi jelentkezését is figyelembe kell venni. Emellett az is nyilvánvaló tény, hogy a súlyos haemophilia kezelésének fejlődésében minden egyes lépés a jobb klinikai eredmény elérését segíti elő.

Az éves faktorfelhasználás növekedéséről egy nagy angliai haemophilia központ, majd azt követően egy svéd csoport is beszámolt. Megállapításunk, mely szerint a testsúly-kilogrammonként számított éves faktorfelhasználás profilaxis esetén nagyobb a kezelés kezdetekor, majd csökken a felnőttkor eléréséig, összhangban áll a többi beszámolóval. A kezelésben történt változások folytán megvalósuló jobb radiológiai eredményekről ez idáig csak a svéd orvoscsoport számolt be. Nagyon nehéz összehasonlítani a Pettersson-pontokat a két csoportban, mivel Svédországban a profilaxis és az intenzív kezelés 1958-ban kezdődött el. Az említett orthopédiai hatástanulmány a Pettersson-pontok átlag 0,5 pontos éves növekedéséről számolt be a 31 évesnél fiatalabb, teljes profilaxisban részesülő betegeknél, hasonlóan a mi eredményeinkhez.

A jelenlegi vizsgálat eredményei alkalmasak lehetnek a fejlődés további lépéseinek kijelölésére a súlyos haemophiliás betegek profilaktikus kezelésében, ideértve a kezelés költségeit leginkább meghatározó faktorfelhasználást is. Tekintve, hogy az otthoni kezelés és a profilaxis standarddá vált, valószínűtlen, hogy ez az elkövetkezendő években megváltozna. A profilaxist jelenleg az első vagy a második ízületi bevérzést követően, általában 2-3 éves kor között kezdik el. A gyerekek kis súlyának köszönhetően a korai profilaxis csak kismértékben befolyásolja a teljes faktorfelhasználást, bár gyakrabban válhat szükségessé centrális vénakatéter alkalmazása. A profilaxis elkezdését követően a faktorfelhasználásra főként az alkalmazott dózis nagysága, valamint a felnőtt betegek stabilizációjára való törekvés gyakorol hatást. Nehéz megjósolni, hogy milyen profilaktikus dózissal lehet a legjobb hatást elérni. Ha a profilaxis célja a keringő faktorszint legalább 1%-os fenntartása, akkor a svéd példát követve a dózist vagy a svéd regimen szintjére kell növelni, vagy gyakrabban kell a betegeknek készítményt beadniuk maguknak. Ha a profilaxis a spontán ízületi bevérzések megelőzését célozza, akkor a profilaktikus dózist nem kell a maximumra növelni, bár nem valószínű, hogy ezzel az arthropathiát teljesen meg lehet előzni. Az a megállapítás, hogy a korai éveikben intenzív terápiában részesülő betegek faktorfelhasználása a felnőttkorban állandó marad, nagyon fontos a jövőbeni faktorfelhasználás megbecslésében. Az elkövetkező években a gyermekek korai profilaktikus kezelésének faktorfelhasználása mérsékelten növekedhet a bevérzések megelőzését célzó módszer követése esetén; de akár 200-300%-kal is nőhet, ha legalább 1%-os érték feletti folyamatos faktorszintet kívánunk fenntartani. A felnőttek esetében a faktorfelhasználás várhatóan stabilizálódik, vagy még talán csökken is.

Hangsúlyozandó, hogy az ízületek megóvása előfeltételét képezik a felnőttkori faktorfelhasználás stabilizálódásának. Úgy tűnik, a másodlagos profilaxis nem akadályozza meg az arthropathia progresszióját, és az ízületi károsodással együtt a faktorfelhasználás is nő.

Konklúzió: Vizsgálatunk eredményei szerint az utóbbi három évtizedben nőtt a faktorfelhasználás, és az intenzív terápiának köszönhetően csökkent a haemophiliás arthropathia a súlyos haemophiliásoknál. A longitudinális adatok azt mutatják, hogy a felnőttkori faktorfelhasználás azoknál a betegeknél stabilizálódik, akik már korán intenzív terápiában részesülnek.

R. Ljung és társai

Haemophiliás gyermekek kezelése Európában: 16 ország 20 központjának felmérése

R. Ljung (Malmö); S. Aronis-Vournas (Athén); K. Kurnik-Auberger (München); M. Van Den Berg (Utrecht); H. Chambost (Marseille); S. Claeyssens (Toulouse); C. Van Geet (Leuven); A. Glomstein (Oslo); I. Hann (London); F. Hill (Birmingham); R. Kobelt (Bern); W. Kreuz (Frankfurt); G. Mancuso (Palermo); W. Muntean (Graz); P. Petrini (Stockholm); L. Rosado (Lisszabon); E. Scheibel (Koppenhága); M. Siimes (Helsinki); O. Smith (Dublin); J. Tusell (Barcelona)

Forrás: Haemophilia (2000), 6, 619-624; Megjelent: Hemofília, 2001. december, Fordította: Dr. Varga Gábor

Összefoglalás: A felmérés 16 európai ország 20 központjához tartozó haemophiliás gyermekek kezelésének jelenlegi helyzetét vizsgálta, és a résztvevő országok 6500 főre becsült haemophiliás populációjának körülbelül 1500 betegére terjedt ki. Sok enyhe fokú haemophiliást nem, vagy csak nagyon ritkán látnak a gondozó központban, ami szintén indokolja a jelenlegi vizsgálatot. A 18 központból 9-ben a betegek 80-100%-a, 5-ben 55-80%-a, 4-ben pedig 15-40%-a részesül folyamatos profilaxisban. A betegeknek adott átlagdózis: 6240 egység/kg/év (min. 3120-max. 7800 egység/kg/év). Négy központban kizárólag rekombináns készítményeket adnak a súlyos A-haemophiliás gyermekeknek, míg 7 helyen 75-90% a rekombináns koncentrátumok aránya, a többi gondozó központban pedig kevesebb mint 50% (csak 2 központban kisebb 10%-nál ez az arány). Az újonnan diagnosztizált súlyos A-típusú haemophiliás gyermekek kezelésének megválasztására vonatkozó kérdésnél egy kivétellel minden központban előnyben részesítették a rekombináns készítmények alkalmazását. A legtöbb hat évesnél fiatalabb fiú perifériális vénán keresztül kap faktort, de három központban a gyerekek 80-100%-ánál a centrális vénákat preferálják. A 18 központból 13-ban a gyerekek otthoni kezelésének aránya 84-100%-ot, míg 5 központban 57-77%-ot tett ki.

��

Az utóbbi két évben 16 európai ország 20 gyermekorvosa létrehozott egy szorosan együttműködő szakmai hálózatot, melynek tagjai évente találkoznak, hogy megbeszéljék a vérzékeny gyermekek kezelésének aktuális kérdéseit. A tagok kizárólag a saját haemophilia központjukat képviselik, s nem tekintik magukat az országuk, vagy más szervezet küldötteinek. Mivel az érintett centrumok felelősek a résztvevő országok 6500 főre becsült vérzékeny gyermekéből kb. 1500-nak a kezeléséért, indokolt az a feltevés, hogy e központok jól mintázzák a haemophiliás gyermekek kezelésének gyakorlatát az adott országban.

A rendelkezésre álló VIII. és IX. faktor-koncentrátumoknak köszönhetően a legtöbb országban jelentősen javult az utóbbi évtizedben a haemophiliás gyermekek kezelésének minősége. Míg néhány országban � bár eltérő metódus alapján � a profilaktikus kezelés preferált, addig más helyen a bevérzés esetén történő faktorpótlás módszerét követik. A néhány éve engedélyezett rekombináns VIII. faktor, illetve mostanában megjelent rekombináns IX. faktor használata jelentősen nő a legtöbb európai országban. A rekombináns VIII. faktor bevezetése vitát indított el azzal kapcsolatban, hogy milyen hatást gyakorol az inhibitor képződésre az e készítményre való átállás. A gyermek haemophilia gondozásban részt vállaló gyermekorvosok közt jelenleg zajló másik vita pedig a kisgyermekeknél alkalmazandó véna megválasztására, illetve a centrális vénák biztonságának kérdésére irányul. A mostani felmérés célja, hogy bepillantást adjon arra, hogy az aktuális kérdésekre milyen válaszokat adnak az összehasonlításban résztvevő azon 16 országban, melyek részesei a Haemophilia Gondozók Európai Gyermekgyógyászati Hálózatának.

Vizsgálati módszerek

Az adatokat 16 ország 20 olyan haemophilia gondozójából gyűjtöttük össze, melyek a Haemophilia Gondozók Európai Gyermekgyógyászati Hálózatának regisztrált tagjai. Az 1. táblázat a gondozó központokat, illetve az ott kezelt gyermekek számát mutatja. Két kérdőívet küldtünk el a résztvevő központoknak, a beérkezett válaszokat értékeltük és összehasonlítottuk. Az adatok az 1998. év végi helyzetet tükrözik. Néhány kérdés nem volt értelmezhető mindenhol, így azokat megválaszolatlanul hagyták. A magyarázatok ezért nem vonatkoztathatóak mind a 20 gondozó központra. A gyermekek 18 évesnél fiatalabbak, és az adott központban kezelt A- vagy B-típusú haemophiliások voltak. A haemophilia súlyosságát az alábbi kritériumok alapján határozták meg: súlyos fokú: VIII./IX. faktor < 1 U dL^-1, közepes fokú: 1-4 U dL^-1; enyhe fokú: 5-25 U dL^-1.

1. táblázat

Ország	Központ	Gyermekek száma
Ausztria	Graz	36
Belgium	Leuven	88
Dánia	Koppenhága	55
Finnország	Helsinki	23
Franciaország	Marseille	89
Franciaország	Toulouse	50
Németország	Frankfurt	142
Németország	München	112
Görögország	Athén	100
Írország	Dublin	125
Olaszország	Palermo	35
Hollandia	Utrecht	140
Norvégia	Oslo	78
Portugália	Lisszabon	24
Spanyolország	Barcelona	60
Svédország	Malmö	72
Svédország	Stockholm	99
Svájc	Bern	52
Egyesült Királyság	Birmingham	88
Egyesült Királyság	London, Great Ormon Street	115
Összesen		1583

Eredmények

Epidemiológia és az orvosi ellátás rendszere

A vizsgált országokban az összlakosság körében minden egymillió emberre átlagosan 18 A- vagy B-haemophiliás gyermek jut (min. 10-max. 35). A résztvevő országok haemophiliás gyermek populációjának száma 6500 főre becsülhető, melyből kb. 1500-at kezelnek a felmért centrumokban. Átlagosan számítva a központokhoz tartozó gyermekek 52%-a súlyos fokú (25-67%), 19%-a közepes fokú (2-45%), és 29%-a enyhe fokú (5-57%) haemophiliás. 16 országból 11-ben a haemophiliás gyermekek széleskörű gondozásban részesülnek, a gyermekek kezelését olyan munkacsoportok végzik, melynek tagjai több szakterületet képviselnek, melybe beletartoznak a haematológus gyermekorvosok, a szakképzett nővérek, a fizioterapeuták, az orthopéd sebészek, a gyermeksebészek és a szociális munkások. Pszichológusok, fogorvosok és genetikusok általában nem tartoznak a csoportba, de szükség esetén rendelkezésre állnak. A gyermek haemophilia centrumok elérhetősége majdnem minden országban összehasonlítható volt. Általában egy központ jut országonként 50-180 gyermekre, Belgium, Olaszország és Spanyolország kivételével, ahol kevesebb specializált gyermekgondozó központ lát el nagyobb számú beteget. Itt sok gyermek a hagyományos kórházakban kap kezelést.

Kezelési modellek

A 2. táblázat a profilaktikus kezelésre, és a szükség szerinti kezelésre vonatkozó fogalmak meghatározásait jelöli.

2. táblázat

Modell	Meghatározás
Elsődleges profilaxis	Rendes, folyamatos kezelés, melyet 2 éves kor előtt, vagy az első ízületi bevérzést követően kezdenek el.
Másodlagos profilaxis	1. Rendes, folyamatos hosszú távú kezelés, melyet 2 éves kor után, 2. vagy a második vagy későbbi ízületi bevérzés után kezdenek el. 3. Időszakos, rövid távú, a gyakori bevérzések miatt szükségessé váló kezelés.
Szükség szerinti kezelés	Csak vérzés bekövetkeztekor adott kezelés.

3. táblázat

Jelenleg a gyermekek 39%-a részesül elsődleges profilaxisban, 40%-a változó formában másodlagos profilaxisban, és 19 %-a kap szükség szerinti kezelést (a gyermekek 2%-ánál még nem kezdték el a kezelést). Mindezek ellenére a központokban nagy eltérések találhatók a kezelési modellekben: 18 centrumból 9-ben a betegek 80-100%-ának; 5-ben 55-80%-ának; és 4-ben csupán a betegek 15-40%-ának biztosítanak folyamatos � elsődleges, vagy a 2B modell szerinti másodlagos � profilaxist. Arra a kérdésre, hogy milyen kezelést kapnak az újonnan diagnosztizált haemophiliások, 18 centrumból 16 úgy válaszolt, hogy e betegeket elsődleges, vagy a 2A meghatározás szerinti másodlagos profilaxisban részesítik.

Dózis, és az adagolás gyakorisága

Akár az elsődleges, akár a másodlagos folyamatos profilaktikus kezelés során minden központban az A-haemophiliásoknak 20-40 egység/kg VIII. faktor-koncentrátumot adnak hetente háromszor, vagy minden második nap; és 20-40 egység/kg IX. faktor koncentrátumot hetente kétszer, vagy minden harmadik nap a B-haemophiliásoknak. Az átlagos dózis: 6240 egység/kg/év (min. 3120-max. 7800). Ott, ahol időszakos másodlagos profilaxist alkalmaznak (2B modell) az átlagdózis 4680 egység/kg/év, de a dozírozás nagy különbséget mutat az országok között (min. 520-max. 7800 egység/kg/év). A leggyakoribb dózis 30-40 egység/kg hetente háromszor.

Rekombináns vagy plazma-derivált koncentrátumok

Négy központban kizárólag rekombináns készítményeket adnak a súlyos A-haemophiliás gyermekeknek, 7 helyen a rekombináns faktorok aránya 75-90%, a fennmaradó centrumokban pedig a gyerekek kevesebb, mint 50%-a kap ilyen készítményt (két helyen az arány 10%-nál kisebb). Mindemellett az újonnan diagnosztizált gyermekek kezelésének megválasztására vonatkozó kérdésre egy központ kivételével mindenhol azt válaszolták, hogy a rekombináns készítményeket részesítik előnyben.

Otthoni kezelés

Otthoni kezelés alatt az értendő, mikor otthon rendelkezésre áll a faktorkészítmény, és a szülők a gyermeküknek, vagy a gyermek saját magának adja be a gyógyszert akár profilaxisként, akár bevérzés esetén. A 18 központból 13-ban az otthoni kezelést a beteg gyermekek 84-100%-a veszi igénybe, a maradék 5 központban pedig ez az arány 57-77%.

Vénák megválasztása

A hat évesnél fiatalabb fiúk többsége a faktorkoncentrátumot perifériális vénán keresztül kapja, de három központban a gyermekek 80-100%-ánál a központi vénákat preferálják. A hatévesnél idősebb korcsoportnál központi vénát csak hat központban használják a betegek 5-20%-ánál. A központi vénák esetében az ún. Port-A-Cath eszköz használatát részesítetik előnyben.

Kezelési elvek érvényesülése

A Haemophilia Világszervezet (WFH) útmutatása szerinti állandó orthopédiai pontrendszert 19 központból 15-ben, radiológiai pontrendszert pedig 9-ben vezetnek.

Megbeszélés

A felmérésben használt kérdőívet a résztvevők megtárgyalták, és egyetértettek a fogalmak meghatározásaival, ezért indokolt azt gondolni, hogy a kérdéseket mindegyik centrum azonos módon értelmezte és válaszolta meg. Úgyszintén helyes az a feltételezés, hogy a központok a saját országukat reprezentálják, és a szolgáltatott eredmények valós képet adnak a nyugat-európai haemophiliás gyermekek jelenlegi kezeléséről, különösen mivel a vizsgált betegcsoport a résztvevő országok haemophiliás gyermekeinek 20-25%-át képviselte.

Mint arra számítani lehetett, a központokhoz tartozó gyermekek 52%-a súlyos, és csak 29%-a enyhe fokú haemophiliás. Az enyhe fokú vérzékenység aránya az epidemiológiai tanulmányok szerint a teljes haemophiliás populáció 50-55%-át teszi ki. Ez azzal magyarázható, hogy az enyhe fokú vérzékenység nem elég jól diagnosztizált néhány országban, vagy ami sokkal valószínűbb, azzal, hogy az enyhe fokú vérzékenységben szenvedő fiúkat nem kezelik a központokban. A gyermekorvosokhoz hasonlóan mi is azt javasoljuk, hogy az enyhe fokú vérzékenyeket is regisztrálni, illetve a súlyos fokú vérzékenyekhez hasonlóan rendszeresen vizsgálni kellene. Így lehetne biztosítani, hogy a súlyos vérzékenyekkel megegyező módon e betegcsoport is megfelelő információhoz és kezeléshez jusson, és így esetükben is meg lehetne választani az optimális faktorkoncentrátum alkalmazását. A jelenlegi vizsgálat szerint csak jóval széleskörűbb szemléletmóddal lehetne az enyhe fokú vérzékenységben szenvedő gyermekek kezelését megvalósítani.

A központokhoz tartozó fiúk 70%-a elsődleges (39%) vagy másodlagos (31%) folyamatos profilaxisban részesül. Emellett a 18 centrumból 16-ban az újonnan diagnosztizált súlyos vérzékenyek esetében választani lehet a két modell között. Az elsődleges és a másodlagos profilaxis közti különbség a preventív terápia kezdő időpontjának � azaz 2 éves kor, vagy az első izületi bevérzés előtti vagy utáni � meghatározásában áll. Ezzel kapcsolatban a megküldött válaszok közül csak egyben fogalmaztak meg ettől eltérő véleményt. Néhány beszámoló érve szerint elfogadható, hogy a folyamatos profilaktikus terápia csak egy-két ízületi bevérzést követően kezdődjön el, mely lehetővé teszi a betegség klinikai súlyosságának felmérését, megalapozza a profilaktikus terápia szükségességének és módjának meghatározását, valamint a betegséghez igazítja a profilaxis kezdő időpontját. Közelmúltban megjelent számos vizsgálat bizonyítja azonban az elsődleges profilaxis előnyét. E megközelítés érve az, hogy ezáltal elkerülhető egy adott célízület veszélyeztetése, és az egyéb súlyos bevérzések is megelőzhetőek. Kreuz és tsai szerint még kis számú ízületi bevérzés is okozhat irreverzibilis haemophiliás arthropathiát. Löfquist és tsai, illetve Astermark és tsai által végzett vizsgálatok is a korán elkezdett terápiára vonatkozó érveket támasztják alá. A jelenlegi összehasonlító felmérés is azt mutatja, hogy a rendelkezésre álló tudományos bizonyítékokra, illetve a vizsgált országokban működő gyermekorvos haematológusok gyakorlatára alapozott tendencia a folyamatos profilaxis növekvő elfogadottságának irányába mutat.

A jelenlegi felmérés jóval egységesebb képet adott az alkalmazott dózisokról, illetve az optimális profilaxishoz szükséges adagolási gyakoriság meghatározásáról: 20-40 egység/kg hetente háromszor az A-haemophiliásoknál, és hetente kétszer a B-haemophiliásoknál. Három központban minden második nap adnak készítményt az A-haemophiliásoknak, és minden harmadik nap a B-haemophiliásoknak. Számos tanulmány igazolja, hogy a koncentrátumok felhasználási mennyisége a profilaktikus hatás megszűnése nélkül csökkenthető a dózisok gyakoriságának növelésével. A gyakorlatban azonban a dozírozás gyakoriságának meghatározása ezen érv és a megfelelő vénák alkalmassága közti kompromisszum eredménye. A jelenlegi vizsgálat mutatott rá, hogy milyen alapvető felfogásbeli különbség áll fenn a legfiatalabb betegek vénáinak kijelölésénél (a központi vénák esetében ez 100%-tól 0%-ig terjed). A szakirodalomban található magyarázatok, de a mi tapasztalatunk is egyértelműen azt mutatja, hogy teljesen eltérő szemléletmód áll fenn a központi vénák � általában a Port-A-Cath készülékkel történő � használatára vonatkozó előnyök és hátrányok megítélésére vonatkozóan. A centrális vénák profilaktikus kezelésben történő alkalmazásakor kritikusan kell megvizsgálnunk az e célra korábban alkalmazott orvosi eszközöket, valamint azt az ismert tényt, hogy a komplikációk jóval gyakoribbak a betegeknél, például az inhibitor-képződés, vagy az immundeficiencia vírus (HIV) szempontjából. A kérdés az, hogy erkölcsi szempontból mi fogadható el, ha összevetjük a komplikációk gyakoriságát a gyermek számára nyújtható lehetséges előnyökkel. A mostani vizsgálat szerint a centrális vénák alkalmazására jelenleg szolgáló eszközök további nyomon követésére van szükség, figyelemmel a subklinikai trombózis esetleges veszélyére, de arra is, hogy az új orvosi eszközök kifejlesztése biztosíthatja a gyermekek számára a fájdalommentes gyakori infúzió lehetőségét.

Bár több éve már engedélyezték a rekombináns VIII. faktorokat a részt vevő országokban, alkalmazásuk központonként eltérő. Nem törekedtünk arra, hogy feltárjuk ezen eltérő gyakorlat okait, de a szakmai hálózat legfőbb megbeszélésén nagyon sok szempont került ezzel kapcsolatban előtérbe: a készítmény ára, a betegek és az orvosok hozzáállása, az egészségügyi hatóságok véleménye, a különféle koncentrátumok hozzáférhetősége, a nemzeti plazma-derivált koncentrátumokba helyezett bizalom és a hagyományos készítményekbe vetett hit (tradíció). Bár kétségkívül a központok többségében az a tendencia, hogy lépésről-lépésre a rekombináns készítményekre térjenek át a kezelés megválasztásakor. A vizsgálat időpontjában rekombináns IX. faktor még nem volt engedélyezett a felmérésben résztvevő országokban.

Tekintet nélkül az alkalmazott kezelési modellre az otthoni kezelés a legtöbb országban a vérzékeny gyermekek kezelésének alapját képezi, és a rendszer láthatóan nagyon jól működik. Reméljük, hogy a tapasztalataink más országokat is ösztönözni fognak arra, hogy széles körben bevezessék az otthoni kezelést. Az otthoni kezelést ellenőrizni kell, és úgy kell megvalósítani, hogy a beteg számára a legjobb megoldást biztosítsa. Manapság a legtöbb országban (19-ből 15-ben) orthopédiai pontrendszer található, és néhányban (19-ből 9-ben) már radiológiai pontrendszer is működik. Bár � mint azt a hálózat tagjai jelenleg is tárgyalják � e pontrendszereket főleg a 20 évesnél idősebb felnőtt betegek monitorizálására találták ki, és ma még sajnos nem annyira érzékenyek, hogy a jóval hatékonyabban kezelt haemophiliás gyermekek állapotának követésére is alkalmasak lennének. A hálózatba tartozó két csoport jelenleg is dolgozik azonban egy, a gyermekeknél is alkalmazható érzékenyebb pontrendszer kialakításán.

Brian O�Mahony

A plazma eredetű és a biotechnikai készítmények: a haemophilia kezelés jövője

A szerző a Haemophilia Világszövetség elnöke, B-haemophiliás, biokémikus, Forrás: Occasional Papers (WFH, 1999. június)

Megjelent: Hemofília 2000. november, Fordította: Dr. Varga Gábor

Mikor a haemophilia kezelésének jövőjéről átfogóan gondolkodunk, nem beszélhetünk a biotechnikai készítmények iránti kizárólagos igényről. A világban mind a plazma-eredetű, mind pedig a biotechnikai készítmények létjogosultsága a jelenben és a jövőben is változatlanul fennmarad. Bár az utóbbi öt évben a rekombináns készítmények egyre nagyobb piacot hódítottak meg számos országban, a plazma-eredetű készítmények iránti igény a jövőben is fenn fog maradni. Ráadásul a transgenikus készítmények és a génterápia is érdekes lehetőségeket kínálnak a jövőben.

A rekombináns készítmények használatának növekedése

1994-ben világszerte 2,1 milliárd egység VIII. faktort, és 430 millió egység IX. faktort használtak fel. Az összes felhasznált VIII. faktorból csak 400 millió egység volt rekombináns készítmény, a többi plazma-eredetű gyógyszer volt. Abban az időben rekombináns IX. faktor még nem állt rendelkezésre. 1994 óta a teljes faktorkoncentrátum felhasználás a világban legalább 30%-kal emelkedett. Több országban a rekombináns VIII. faktor felhasználása rendkívül komoly mértékben nőtt, és a rekombináns IX. faktor is elérhetővé vált. Ha a rekombináns VIII. faktor piaci részesedését nézzük, akkor láthatjuk, hogy ezeket a készítményeket elsősorban a gazdaságilag erős, fejlett országokban alkalmazzák. Mára Kanadában már 100%-ban rekombináns VIII. faktort használnak, az Egyesült Államokban 50-65%-ban, Nyugat-Európában 30-50%-ban és a tendencia tovább folytatódik. Múlt évben, Írországban a rekombináns készítmények kizárólagos alkalmazására tértek át, és az Egyesült Királyságban is minden, 16 évesnél fiatalabb vérzékeny beteg már csak ilyen készítményt kap.

1992 és 95 között a VIII. faktorkoncentrátumok felhasználása világszinten 15,7%-kal növekedett. Hasonló, vagy még nagyobb mértékű növekedés történt az 1995 és 1998 közti időszakban is. Számos okra vezethető vissza a rekombináns készítmények alkalmazásának elterjedése a fejlett országokban, így a biztonságra való törekvés, a biztonság, az árszint, a klinikai konszenzus és a prophylaxis.

1. Biztonságra való odafigyelés

Az 1990-es évek elején, még mielőtt a rekombináns készítmények széles körben elterjedtek volna, a haemophiliás közösség úgy vélte, hogy a rekombináns készítmények már önmagukban azáltal is biztonságosabbak, hogy nem emberi eredetűek. Az 1994-ben Mexikóban tartott Haemophilia Világkongresszuson tartott szimpóziumon a megkérdezett vérzékeny betegek 90%-a úgy gondolta, hogy a rekombináns készítmények eleve biztonságosabbak. Ez abban az időben volt, mikor a megkérdezettek túlnyomó többsége még nem kapott rekombináns készítményt. Alig meglepő ezek után, hogy a rekombináns készítmények ilyen mértékben terjedtek el az elkövetkezendő években.

A biztonságra való érzékenység okát nem nehéz megérteni, hiszen a vérzékenyek közösségét a plazma-eredetű készítmények alkalmazásából eredő betegségek megritkították a múltban. A legtöbb országban, ahol plazma-eredetű készítményeket alkalmaztak a 70�-es, 80�-as években, a HIV és a HCV megtizedelte a haemophiliás közösséget. A faktorkoncentrátumok előnye a betegek várható élettartamának növekedésében jelentkezett; 1980-ra a vérzékenyek várható átlagos élettartama 60 évre nőtt. 1994-re -szinte kizárólag az AIDS miatt- ez a szám 40 évre esett vissza. Számos országban a HIV-fertőzés a súlyos VIII. faktorhiányban szenvedő betegek 70%-át is sújtotta, az egész haemophiliás populációt tekintve pedig ez a szám 30-40%-ra tehető. A vérzékenyek többsége hepatitis B és/vagy C vírussal is fertőződött. Az Európai Közösségben a vérzékenyek 60%-a hepatitis-B, 70%-uk pedig C vírussal fertőződött. A fejlett országokban a vérzékenyek közti legfőbb halálok az AIDS (bár ez a helyzet jelenleg javulni látszik, köszönhetően a kombinált terápiának). A halálokok közt a második helyet a májbetegség foglalja el, bár valószínű, hogy az elkövetkezendő években az AIDS-t megelőzve első helyre fog kerülni. Ez az iszonyú tapasztalat tanította meg a vérzékenyeket arra, hogy a kezelés biztonságát helyezzék mindenek elé a kezelésre vonatkozó választáskor.

A biztonsággal kapcsolatban jelenleg is számos kérdés merül fel: ideértve a Creutzfelt-Jakob betegséget (CJD), a Creutzfelt-Jakob új variánsát (nvCJD), a burok-nélküli vírusokat és az inhibitorok kialakulását. Bár mind a plazma-eredetű, mind pedig a rekombináns készítmények vonatkozásában kérdések merülnek fel a CJD és az nvCJD átvitelével kapcsolatosan, nincs kétség afelől, hogy a legnagyobb probléma a lipid burkolattal nem rendelkező vírusok folyamatos átvitele a plazma eredetű készítményekkel. Az átvitel a rekombináns gyógyszerekkel nem történhet meg. Bár a buroknélküli vírusok, mint a parvovírus B19 és a hepatitis-A vírus nem okoznak olyan súlyos klinikai következményeket, mint a HIV és a HCV, addig más burok-nélküli vírusok esetleg a haemophiliás közösség megtizedelését okozhatják.

A rekombináns készítményeket vonakodva alkalmazták a �90-es évek közepén, mivel attól féltek, hogy a készítmények alkalmazása miatt jóval nagyobb lesz az inhibitor-képződés. Mára kiderült azonban, hogy a rekombináns VIII. faktor miatt bekövetkező inhibitor-képződés a nagy tisztaságú plazma-eredetű VIII. faktorkoncentrátumokéhoz hasonló arányban fordul elő. A kérdés megnyugtató lezárása is hozzájárult a rekombináns készítmények elterjedéséhez.

2. Biztonsági szempontok

A rekombináns faktorkoncentrátumoknál sem a vírusátvitel, sem a burok-nélküli vírusok átvitelének lehetősége nem áll fenn. A készítmény jó hatásfokú, és az inhibitor-képződés előfordulása is a nagy tisztaságú plazma-eredetű VIII. faktor koncentrátumokéhoz hasonló arányú. Sőt, a humán albuminnal stabilizált termékek vezettek el a második generációs rekombináns készítmények kifejlesztéséhez, melyek már nem tartalmaznak humán albumint.

3. Árszint

Az inhibitor képződés veszélyén túl eleinte az ár volt a legfőbb kifogás a rekombináns készítményekkel szemben. A kezdetekkor a rekombináns készítmények jóval drágábbak voltak a plazma-eredetű koncentrátumoknál. Bár még mindig drágábbak, már csökkent az árkülönbség a kétféle készítmény között. Egy 1997-ben végzett, 25 európai országra kiterjedő vizsgálat szerint, míg a rekombináns VIII. faktor 0,87 USD-ba került egységenként, addig a plazma-eredetű VIII. faktor ára 0,68 USD volt egységenként. Ez azt jelentette, hogy a rekombináns készítmények átlagban 27%-kal voltak drágábbak a plazma-eredetű készítményeknél.

Mind a rekombináns, mind pedig a plazma-eredetű készítményeknél egészen óriási árkülönbségeket lehet tapasztalni. Európában a rekombináns készítmények árai egységenként 0,65 és 0,96 USD közt mozognak; a plazma eredetű készítményeké pedig 0,25 és 0,83 USD közt változnak. A különböző országokban tapasztalható árkülönbségeknek számos oka van: a piac befogadóképessége, a helyi és országos szintű ártárgyalások eredményei, a gyógyszergyárak és a közvetítők szerepe, a vám és az adók mértéke.

Az árkülönbségek vizsgálatánál figyelembe kell venni a nem biztonságos termékek használatával járó rejtett kiadásokat is. A múltban a nem biztonságos plazma-eredetű készítmények alkalmazása egyéb járulékos költségekhez, és a vérzékenyek HIV- és HCV-fertőzés miatti kártalanításához vezetett. Például Írországban 380 haemophiliás közül 220 fertőződött hepatitis-C vírussal és 103 HIV-vel. 1988 és 2000 közt a kezelés járulékos költségei és a kártalanítási összeg eléri a 80 millió USD-t, azaz évente 6,6 millió USD-t. A plazma-eredetű készítmények helyett alkalmazandó rekombináns készítmények addicionális költsége 2 millió USD évente. Így, bár a faktorkoncentrátumok ára növekedne, el lehetne kerülni a nem biztonságos készítmények használatából eredő, hatalmas összegeket kitevő rejtett kiadásokat.

4. Klinikai konszenzus

A rekombináns VIII. faktor alkalmazását a haemophiliás betegek kezelésénél számos szervezet is az első helyen ajánlotta: az amerikai Nemzeti Haemophilia Alapítvány (NHF) Orvosi és Tudományos Tanácsadó Tanácsa (MCSAC), a Kanadai Haemophilia Egyesület Orvosi és Tudományos Tanácsadó Tanácsa, az Egyesült Királyság Haemophilia Központjai Igazgatóinak Szervezete.

5. Prophylaxis

A faktorkoncentrátumok használata növekedésének egyik oka a profilaktikus kezelésben rejlő előnyök felismerése, különösen a gyermekek esetében. Már 1994-től egyetértés volt abban, hogy a prophylaxis a súlyos haemophilia A és B-ben szenvedő gyermekek optimális kezelésének tekintendő. Ugyan a dózisok és a kezelési módok változnak, a profilaktikus kezelés folyamatosan terjed.

A rekombináns készítmények elterjedésének korlátai

1. Ár

A rekombináns készítmények drágábbak a plazma-eredetű gyógyszereknél. E tény számos országban korlátozza, más helyeken pedig kizárja ezen készítmények elterjedését. Ráadásul több helyen a rekombináns készítményeket terhelő vám és adó is magasabb, mint a plazma-eredetű készítményeké (az Európai Unióban például a rekombináns készítményeket általános forgalmi adó is terheli, míg a plazma-eredetű gyógyszerek Áfa-mentesek). A kétféle készítmény megtérítési mechanizmusában fennálló különbségek is számos problémát okoznak.

2. Beszerzés

Számos országban az utóbbi két évben a rekombináns készítmények iránti igény meghaladta az utánpótlási lehetőségeket, így fennáll az igény ezen készítmények gyártásának növelésére.

3. A plazmagyűjtési kapacitásra gyakorolt káros hatás

Amennyiben egy ország kizárólag a rekombináns készítmények használatára tér át, úgy fennáll annak a veszélye, hogy a már meglévő hazai plazmagyűjtési kapacitás csökkenni fog.

4. Biztonság

Még jelenleg is bizonytalanság áll fenn a Creutzfeldt-Jakob-kór új variánsának (nvCJD) fenyegetésével, illetve az emlős eredetű vírusok lehetséges jelenlétével kapcsolatban a rekombináns készítmények előállítási közegében.

A plazma-eredetű faktorkoncentrátumok előállítása iránti igény változatlanul fennáll

Míg az utóbbi négy évben tapasztalható tendencia a rekombináns készítmények növekedését mutatta, továbbra is fennáll a jó minőségű plazma-eredetű faktorkoncentrátumok iránti igény. Nem szabad elfelejteni, hogy a plazma-eredetű készítmények is jó hatásfokúak, és alkalmasak a haemophiliában szenvedő beteg vérzésének elállítására vagy megelőzésére. E készítményekre változatlanul fennálló igény fő okai a biztonság, az ár, a beszerzés és utánpótlás folyamatossága.

1. Biztonság

A manapság előállított plazma-eredetű készítmények biztonságosabbak, mint valaha. A múlt tragédiáinak tapasztalatai megtanították a leckét, és a plazmák összegyűjtése és a gyógyszergyártás minden szintjén lépések történtek a plazma-eredetű készítményeknek biztonságosabbá tétele érdekében. A plazmák összegyűjtése során egyfelől a visszatérő donorok vérét használják fel, másfelől pedig a levett plazmákat egy meghatározott időtartamra elkülönítik. A speciális intézkedések -mint például a minőségi plazma-program az USA-ban, vagy a donorok kiválogatására vonatkozó E.U. direktíva- is hozzájárultak a biztonság növeléséhez. A donorok tesztelésénél a Genomic Amplification Techniques (genom sokszorozó technikán alapuló), ún. GAT-teszt került bevezetésre, melynek növekvő elterjedése várható az elkövetkezendő években. Jelenleg már a plazma-készletek GAT-tesztje rendelkezésre áll, és az egyéni véradók ezzel a módszerrel való szűrési lehetősége is, mellyel jelentősen növelhető az egyéni donorkészítmények biztonsága, a közeljövőben várható. A GAT-teszt előnye a HCV-nél és a HIV-nél fennálló ún. ablakperiódussal járó veszélyek csökkentésében jelentkezik.

GAT-teszt hatása az ablakperiódusra

Vírus	Jelenlegi ablak-periódus (napok)	Ablak-periódus a GAT-teszttel (napok)
HCV	82	23
HIV	22	11
HBV	59	34

Becslések szerint a HCV-re és a HIV-re alkalmazott GAT-teszttel a hepatitis C fertőzés kockázata több mint 90%-kal, míg a HIV-fertőzés kockázata több mint 80%-kal csökkenthető. Ráadásul új vírusinaktiválási módszerek, mint pl. a nanofiltráció is kifejlesztésre kerültek.

Míg a plazmakoncentrátumok biztonságába vetett bizalom általában növekszik, számos egyéb kérdés még nyitott maradt. Ilyen például a burok-nélküli vírusok átvitelének problémája, a CJD, vagy még inkább a nvCJD megjelenése, mely például az angol plazmák forgalomból való kivonását eredményezte 1998-ban. A krioprecipitátumok használatával sajnos a fertőzés veszélye bizonyos mértékig fennáll. Sok országban a krioprecipitátumok a haemophilia standard kezelésének eszközei. Ezen országok közül néhányban a véradókat nem szűrik HIV-re vagy HCV-re, így a fertőzés komoly veszélye áll fenn. Sőt még azokban az országokban is, ahol a krioprecipitátumokat a szűrt donorok véréből állítják elő, a fertőzés veszélye az ablak-periódussal rendelkező donorok előfordulási gyakoriságával párhuzamosan változik. Egy WFH-projekt részeként végzett tanulmány azt mutatta, hogy az Egyesült Államokban a krioprecipitátumok alkalmazásából eredő HIV-fertőzés veszélye 1 a 360 000-hez. Venezuelában, az ablak-periódussal rendelkező donorok nagyobb előfordulási gyakorisága miatt ennek kockázata már 1 a 12 000-hez. Így, míg az USA-ban 3%, addig Venezuelában 40% annak a valószínűsége, hogy egy súlyos haemophiliában szenvedő beteg a krioprecipitátumok használata miatt HIV-fertőzést kap az élete során. Mindkét országban a donorokat HIV-antitestre szűrik. Így egyértelmű, hogy a vírus-inaktivált készítmények alkalmazására való áttérés nagyon előnyös lenne azokban az országokban, ahol még a krio-precipitátum a fő kezelési lehetőség.

2. Ár

A világon élő összes haemophiliás 75%-a semmilyen kezelésben nem részesül. A világ összlakossága körülbelül 5,5 milliárd. Ha a súlyos haemophilia elterjedtsége 1 a 16 000-hez, akkor a világon hozzávetőlegesen 340 000 vérzékeny beteg él. A WFH becslése szerint 85 000 fő részesül kezelésben, és 255 000 beteg nem kap faktorkoncentrátumot. Ha a kezelésre 30 000 egységet tételezünk fel évente (a terápia minimális követelménye), akkor a rekombináns és a plazma-eredetű készítmények európai átlagárát figyelembe véve a rekombináns készítményekkel való kezelés ára 26 000 USD/év/fő; a plazma-eredetű gyógyszerekkel való kezelés költsége pedig 20 000 USD/év/fő. Még ha a plazma-eredetű készítmények relatív alacsony áron (0,3 USD/egység) állnának rendelkezésre, a költségek akkor is elérnék a 9000 USD-t/év/fő, mely még mindig irreális volna azokban az országokban, ahol az egy főre jutó egészségügyi kiadás nagyon alacsony (például Indiában, ahol ez az összeg kb. 10 USD/év/fő).

A GDP (nemzeti össztermék) százalékát tekintve a fejlődő országok egészségügyi kiadásai gyakran hasonlóak a fejlett országokéhoz, de a fejlődő országokban abszolút értelemben rendelkezésre álló összeg jóval alacsonyabb. Írországban a GDP 7,9%-át fordítják az egészségügyre. Az ír haemophiliások rekombináns készítményeket kapnak, és minden vérzékeny gyermek profilaktikus kezelésben részesül. Nicaraguában a GDP 7,9%-át szintén az egészségügyi kiadások teszik ki, de a haemophiliások sem rekombináns, sem plazma-eredetű koncentrátumokat nem kapnak, mivel az egészségügyi kiadások egy főre jutó teljes összege jóval kisebb, mint Írországban.

A fejlődő országokban nagyon nehéz elképzelni azt, hogy kormányzati elkötelezettség nélkül hogyan válhatna lehetővé a vérzékenyek modern kezelése. A jelenleg kezelésben nem részesülő betegek minimális kezelésének költségei globális szinten elérik a 2,3 milliárd USD-t évente (ez körülbelül azonos két lopakodó bombázó előállítási költségével).

Azokban az országokban, ahol az egy főre jutó egészségügyi kiadás alacsony, a plazma-eredetű készítmények árai is túl drágák, a rekombináns gyógyszerek pedig megfizethetetlenek. Azokban az országokban, ahol az egy főre jutó egészségügyi kiadás elfogadható összeget ér el, azonban az egy főre jutó faktorkoncentrátumok aránya mégis alacsony, ott lehetséges volna a plazma-eredetű készítmények használatát racionális szintre emelni minden haemophiliás esetében, azon-ban még ott sem válna az ára miatt elérhetővé a rekombináns készítmények bevezetése. Így azokban az országokban, ahol nincs mód modern haemophiliás gyógykezelésre, az alábbi választási lehetőségek maradnak:

semmiféle kezelést nem nyújtanak;

támogatják a transzfúziós szolgálatot az alapvető készítmények előállításában;

lehetőség szerinti legjobb áron faktorkoncentrátumot vásárolnak;

a transzfúziós szolgálat feljavításával hazai plazmából faktorkoncentrátumok külföldön történő előállítására szerződést kötnek.

Azokban az országokban, ahol a kezelés nem áll elégséges szinten, a legreálisabb lehetőség a források növelésével az egy főre jutó faktorfelhasználást legalább az otthoni kezeléshez szükséges reális szintre emelni. Ebben az esetben az egy egység ára a döntő tényező. Még az Európai Unión belül is elképesztően eltérő az egy főre jutó faktorfelhasználás: míg Görögországban 0,5 egység/fő, addig Svédországban 5,7 egység/fő.

1996-ban 4,8 milliárd USD-t költöttek faktorkoncentrátumokra világszerte:

31%-ot az Egyesült Államokban;

37%-ot Európában;

27%-ot Ázsiában (főleg Japánban és Koreában);

5%-ot a világ többi részén.

Azokban az országokban, ahol egyáltalán nincs, vagy csak nem megfelelő szintű kezelés van (főként a �világ többi részén� kategóriában), teljesen irreális első lépésként a rekombináns készítmények használatáról beszélni. Sokkal reálisabb cél a rendelkezésre álló készít-mények fokozatos javítása, és az egy főre jutó dózis növelése. Így a rekombináns készítmények fő piacát az a 85 000 haemophiliás fogja jelenteni a jövőben is, akik már most is ilyen kezelésben részesülnek. A megfelelő kezelést nyújtó országok a plazma-eredetű készítmények használatát fogják folytatni, de a plazma-eredetű gyógyszerek fő piacát a jövőben az a 255 000 haemophiliás jelentheti, aki jelenleg semmilyen kezelésben nem részesül.

3. Faktorellátás és -igény

Irreális a plazma-eredetű vagy a rekombináns készítmények iránt megmutatkozó kizárólagos igényről beszélnünk ott, ahol az elmúlt két esztendőben mindkét készítmény ellátásában hiány mutatkozott. Egy 1997-ben elvégzett felmérés szerint 25 európai ország közül 10-ben tapasztaltak ellátási problémákat. Az Egyesült Államokban hasonló gondokkal küzdenek. 1997-98-ban az alábbi termékekből állt fenn hiány:

Recombinate, Bioclate (Baxter); Kogenate (Bayer)

FEIBA, Autoplex T (Baxter), Hyate C (Speywood)

Koate HP (Bayer), Alphante (Alpha)

Humate P (Centeon)

Monoclate P (Centeon)

Mononine (Centeon), Alphaine SD (Alpha)

Konyne 80 (Bayer)

A beszerzési nehézségeknek számos oka van:

Nem megfelelő előállítás. A rekombináns VIII. faktor előállítása egyértelműen nem volt elégséges. A plazmafrakcionálás szintén nem volt megfelelő. 1995-ben a 25 millió liter plazmából, melyből 4,5 milliárd egység VIII. faktort lehetett volna potenciálisan előállítani, végül csak kb. 2 milliárd egységet állítottak elő.

Az igények növekedése

A készletek időleges zárlata. Számos plazmakivonatot időlegesen zároltak ellenőrzések, jogszabályi rendelkezések és a gyártási eljárások megváltozása miatt.

Forgalomból való kivonás. Az Egyesült Államokban készítményeket vontak ki a forgalomból, mikor egy donor CJD-ben meghalt, vagy komoly veszély állt fenn ezen ok miatt. Ez mind a plazma-eredetű, mind a rekombináns koncentrátumok jelentős hányadának kivonásához vezetett az utóbbi két esztendőben.

Nem hatékony plazmafrakcionálás. Több esetben az összegyűjtött plazmából csak az albumint és az immun-globulinokat vonták ki, a VIII. és IX. faktorokat nem.

Az ellátás folyamatossága. Számos országban hiányzott a folyamatos faktorellátás. A rekombináns készítményekre való átállást követően több ország hagyta az összegyűjtött nemzeti készleteit elenyészni. Az összegyűjtött plazmákat, melyből VIII. és IX. faktort lehetett volna előállítani, nem dolgozták fel. Rengeteg potenciális készítmény ment veszendőbe akkor, amikor globális szinten hiány volt. Ez is indokolja azt, hogy a rekombináns készítményekre való átállás ellenére is teljes egészében érdemes fenntartani a nemzeti plazmagyűjtő rendszert. E kapacitás fenntartása biztosíthatja a VIII. és IX. faktorellátást esetleges hiány esetén. Ráadásul a VIII. és IX. faktorból fennálló többlet globális szinten is felhasználható.

A haemophilia kezelésének javítása a világon

Számos lépés megtétele szükséges ahhoz, hogy a vérzékenyek kezelése világszinten lehetségessé váljon. A rekombináns faktor-készítmények előállításának kapacitását növelni kell, és csökkenteni kell ezen készítmények egy egységre jutó árát is. A plazmafeldolgozás teljes kapacitásának változatlan fenntartása szükséges ahhoz, hogy a plazma-eredetű koncentrátumok továbbra is rendelkezésre álljanak. Azoknak az országoknak, melyek jelenleg is jó minőségű plazmákat gyűjtenek, megvan a lehetőségük, hogy a plazmákból kivont albumint, immunglobulint, VIII. és IX. faktort és az egyéb hatóanyagokat hasznosítsák. Ez a lehetőség azonban a kizárólag rekombináns készítményeket használó országok számára is nyitva áll. Az országok az általuk előállított azon plazma-eredetű VIII. és IX. faktor készítményeiket, melyekre nincs szükségük, egy nemzetközi megállapodás alapján a világpiacon értékesíthetnék. Számos országban, ahol egyáltalán nincs, vagy csak nem megfelelő szintű kezelés lehetséges, a plazma-eredetű készítményekkel való kezelés a koncentrátum egy egységére jutó árának csökkentésétől függ. A rekombináns készítményeket alkalmazó országokban ezt a folyamatot elősegíthetnék a plazmából kivont VIII. és IX. faktorra vonatkozó jogszabályi rendelkezések is. Ebben az esetben az albumin és az immunglobulin fedezhetné a plazma árát, s így a VIII. és IX. faktor ára alacsonyabb lehetne.

A fejlődő országokban is több lehetőség áll fenn. Az egyik a hazai transzfúziós szolgálat feljavítása annak érdekében, hogy minél több jó minőségű plazmát, és plazma-eredetű készítményt lehessen előállítani. Ez a lehetőség az adott ország kormányának elkötelezettségén múlik. Ezen intézkedés ugyan nem vezetne a haemophiliás betegek kezelésének azonnali javulásához, és a plazma-eredetű készítményeknek a lehetséges legjobb áron való vásárlása is megfontolandó tényező marad. A haemophilia gondozás pótlólagos forrása lehet az egy főre jutó dózis emelése az otthoni kezeléshez szükséges adag eléréséig. Amennyiben a nemzeti transzfúziós szolgálat képes elfogadható minőségű plazmából többletet előállítani, úgy az ország számára a plazma szerződéssel történő külföldi feldolgoztatása is nyitva áll.

A fejlett országokban folyó kezelés javításának vonatkozásában az első cél az egy főre jutó faktorkoncentrátum felemelése arra a szintre, mely legalább az otthoni kezelés követelményének eleget tesz. A következő cél a prophylaxis lehetővé tétele a gyermekek számára, s végül a rekombináns készítmények alkalmazásának növelése.

A transzgenikus termékek és a génterápia által nyújtott sajátos lehetőségek a jövőben

A koncentrátumok transzgenikus készítményei

A jövő érdekes lehetősége a koncentrátumok transzgenikus technológiával történő előállítása. Ezek a készítmények még nem állnak rendelkezésre, s egyelőre nem tudni, mikor lesz olyan mennyiségben elérhető, mely számottevő mértékben képes a haemophiliában szenvedő emberek helyzetének javítására a világon. Elméletben ezeknek a készítményeknek számos előnye van. Mindenekelőtt teljesen mentesek a humán vírusoktól, és megtisztításuk is nagyon egyszerű, valamint nem drágák. Elvileg nagy mennyiségben volnának előállíthatóak, köszönhetően annak, hogy a transzgenikus állatok tejében nagy mennyiségben található transzgenikus protein koncentrátum, s így nagy mennyiségű faktorkoncentrátum előállítása lehetséges nagyon alacsony áron, bár jelenleg ezek a felvetések teljesen teoretikus szinten állnak. További előny, hogy a transzgenikus készítmények korlátlan mennyiségű olcsó faktorkoncentrátum ellátást tennének lehetővé. Az 1990-es évek elején nagy volt a várakozás, hogy a rekombináns technológia majd képes lesz olcsó és korlátlan mennyiségű faktorkoncentrátum biztosítására, azonban az élet mindkét feltevésre rácáfolt. A transzgenikus készítmények másik lehetséges hátránya az állati eredetű vírusok átvitelével kapcsolatos.

A génterápia

A génterápia marad az a lehetőség, mely a haemophilia részleges vagy teljes meggyógyításával kecsegtet. Bár számos technikai akadályt kell még legyőzni, bátorító látni, hogy mind a VIII., mind a IX. faktor génterápiájával kapcsolatos klinikai vizsgálatok már elkezdődtek. A vérzékenyek közösségnek a génterápiára vonatkozó kérdései a következők:

Mikor válik lehetővé ?

Mennyibe fog kerülni ?

Elterjed-e az egész világon ?

Jelenleg egyik kérdésre sincs válasz. Már most látható, hogy a génterápia széles körben való elterjedése még több évig nem várható. Nem szabad elfelejteni, hogy bár a faktorkoncentrátumok immár 25 éve rendelkezésre állnak, mégis a haemophiliások csak mintegy 25%-a jut hozzá jelenleg. Nincs garancia arra, hogy a génterápia, miután elérhetővé válik, előrelátható időn belül mindenki számára hozzáférhetővé lesz a világon.

A haemophilia gondozás 2000-től 2010-ig

Végül szeretném a haemophilia gondozásának az elkövetkezendő évtizedek irányaira vonatkozó néhány gondolatomat közzétenni. Remélem, hogy a fejlett országokban nőni fog a bizalom, és még inkább elterjednek a rekombináns készítmények. Ez a folyamat feltehetően felerősödik a második generációs rekombináns VIII. faktorkoncentrátum kifejlesztésével is, mely már nem humán albuminnal stabilizált, és a ma már rendelkezésre álló rekombináns IX. faktorral, mely szintén nem humán albuminnal készült. Remélem, még látni fogjuk a génterápia bevezetését is.

A fejlett országokban fennáll a haemophilia gondozásra fordított költségek csökkentésének veszélye, mivel számos országban a kormányok redukálni szeretnék az egészségügyi kiadásokat. A GDP százalékában megjelenő egészségügyi kiadások az utóbbi években több országban folyamatosan nőttek. Amennyiben az egy haemophiliás kezelésére fordítandó költségek tovább nőnek, úgy a kormányok esetleg korlátozzák a haemophilia gyógyítására rendelkezésre álló pénzeszközöket.

A fejlődő országokban, melyek többségénél nincs modern haemophilia ellátás, a korszerű haemophilia kezelést az olcsóbb plazma-eredetű készítmények bevezetésével lehet megvalósítani. Remélem, több országban is látni fogjuk a plazma-eredetű készítmények alkalmazásával az egy főre jutó faktorellátás növekedését. Ezt a folyamatot segítheti a plazmagyűjtési lehetőségek változatlan fenntartása azokban az országokban, melyek már a rekombináns készítmények használatára tértek át. Amennyiben a transzgenikus készítmények is bevezetésre kerülnének, úgy nagy mennyiségű gyógyszer válna hozzáférhetővé olcsó áron, mely számos fejlődő országban forradalmasíthatná a haemophilia ellátást. A jobb ellátás elérése érdekében globálisan kell szemlélnünk a folyamatokat. A gyógyszeriparnak, a kormányoknak, a jogalkotóknak és a haemophilia közösségnek globálisan és hosszú távon kell gondolkodnia. Jómagam mindig erősen ösztönzöm a nemzeti haemophilia egyesületeket, hogy működjenek közre a globális szintű haemophilia gondozás gondolatának erősítésében, és ne szűkítsék le ténykedésüket kizárólag a saját országukra vagy régiójukra. Maximálisan ki kell használni a rendelkezésre álló plazma forrásokat. Kívánatos volna, ha minden ország rendelkezne a haemophilia gondozás fejlesztésére vonatkozó nemzeti tervvel, mely pontosan és gyakorlati szempontok szerint írná le a haemophilia gondozás fejlesztése érdekében teendő szükséges lépéseket a kezelés jelenlegi szintjéről kiindulva a gondozás megvalósítandó, realitásokat figyelembe vevő szintjéig. A haemophilia gondozás fenntartásánál és fejlesztésénél a kormányzati elkötelezettséget is figyelembe kell venni. Ezt pedig csak a haemophilia szervezetek és az orvosok együttműködő szövetsége segítheti elő.

Prof. Dr. István Lajos

A hemofíliások (örökletesen vérzékenyek) rehabilitációja

Vas Megyei Markusovszky Kórház, Szombathely, Megjelent: Hemofília 2000. november

A haematológiai betegek rehabilitációja napjainkban azért vált különösen időszerűvé, mert a hematológia gyors fejlődésének eredményeként jelentősen megnövekedett (és várhatóan tovább növekvő) számú, teljes klinikai és haematológiai remisszióba jutó � következésképpen rehabilitációra szoruló � beteggel kell számolnunk. Ugyanakkor áttekintve a rehabilitáció hazai és nemzetközi irodalmát, nem hogy erről szóló tanulmány alig akad, de még az indokolt hivatkozások is hiányoznak. Az 1999-ben Katona és Siegler szerkesztésében megjelent kitűnő és a rehabilitáció összes vonatkozásait felölelő monográfia sem foglalkozik a haematológiai (elsősorban az onko-haematológiai és a haemostaseologiai) betegek rehabilitációjával. Ugyanakkor a hazai és a nemzetközi irodalomban bőven találni más szakterületek (így pl. a cochlearis implantáció, a kardiológia, az onkológia, a sportmedicina, az anyagcsere-betegségek, az AIDS-betegek, a gerincvelői sérültek, a pulmonológia vagy a strokologia) rehabilitációs vonatkozásaival foglalkozó közleményeket.

A rehabilitáció helyzete és megítélése

Az örökletesen vérzékeny betegek rehabilitációját is befolyásolja a rehabilitáció általános helyzete és szemléleti megítélése. Orvosi tevékenységünk egészét áttekintve azt még mindig (szinte változatlanul) a gyógyítás uralja. Bár a megelőzés szükségessége egyre általánosabban elfogadott, orvosi tevékenységünk sokkal kisebb részét teszi ki a megelőzés, ennél is szerényebb a gondozás aránya és tekintélye. Legkevesebb figyelem a napi gyakorlatban (időben, figyelemben, ráfordításokban) a rehabilitációra jut.

A rehabilitáció értelme, a rehabilitációs szemlélet

Ennek a gyakorlati helyzetnek okait kutatva könnyen világossá válik, hogy a döntéseket befolyásoló tényezők (szakirodalom, egészségpolitika, a média, a betegek és hozzátartozóik, de maguk az orvosok is) az egészségügy teljesítményeit illetően még mindig a hagyományos szempontok szerint alakítják ki értékítéletüket, a statisztikák is erre épülnek: gyógyulás vagy a beteg elvesztése. Ugyanakkor végiggondolva az orvostudomány elmúlt évtizedeinek nagy eredményeit (szívsebészet, vesetranszplantáció, dialysis, ált. klinikai és haematologiai onkológia, anyagcsere-betegségek, thrombophilia) mindezen törekvéseinknek csak egy olyan új szemléleti alap ad létjogosultságot, amely a �teljes gyógyulással� szinte egyenértékűnek, de mindenképpen egyenrangúnak tekinti a �nem teljes gyógyulást�, vagyis egy olyan kompromisszumokra épülő állapotot, amelyben a beteg szomatikus, pszichés és szociális értelemben rehabilitációra szorul.

1. ábra: A betegellátás ún. 3. alternatívája

(elfogadható életminőséggel járó teljes és tartós remissio =

a betegség előtti állapothoz történő visszatérés � amikor a beteg rehabilitációra szorul)

Ezt a szemléletet, ennek szükségességét és létjogosultságát a közvéleménnyel ugyanúgy el kell fogadtatnunk, mint az orvostársadalommal.

A rehabilitáció célja

A haematológiai betegek rehabilitációjának célja egy olyan állapot tartós kialakítása és elfogadtatása, amely csak a betegség okozta helyrehozhatatlan korlátozásokkal jár, de a társadalmilag produktív és kreatív élet lehetőségeit teremti meg. Ennek alapfeltétele, hogy a társadalom (annak legkisebb egysége a család, majd az iskola és a munkahely) a lehetőségeiben korlátozottnak ugyanolyan kilátásokat biztosítson, mint amelyek az egészségeseknek adottak és megteremtse az ehhez szükséges anyagi és szakellátási feltételeket is. A rehabilitáció célkitűzéseiben nem a szenvedésekkel járó, nehezen vagy alig elviselhető életet kívánja meghosszabbítani, hanem az értelmes, az egyénileg és társadalmilag hasznos, az alkotó, örömteli, gondjaival és örömeivel emberhez méltó életet. Mindehhez korszerű szakmai felkészültségre, rehabilitációs szemléletre és gyakorlatra, az érdekeltek együttműködésére van szükség.

Alapfeltétel - Országos Hemofília Regiszter

Mint minden betegellátó tevékenységnek � úgy a rehabilitációnak is � alapfeltétele a korszerű módszerekkel (a hemofília esetén a klinikai, laboratóriumi (haemostaseologiai) és molekuláris biológiai eljárásokkal) bizonyított diagnózis, az ennek alapján történő családvizsgálat. Ezen betegektől és családtagjaitól származó adatok összessége képezi (bejelentési kötelezettség alapján) az Országos Hemofília Regiszter alapját. Ily módon adottak azok az epidemiológiai adatok, melyek ismeretében a korszerű betegellátás (és annak részeként a rehabilitáció is) megszervezhető és megvalósítható.

Az Országos Regiszter adataiból nemcsak az örökletesen vérzékenyek kóroki megoszlása (A és B- típusú hemofíliások száma, a von Willebrand betegek száma és az A-hemofíliásokéval történő összehasonlítás lehetősége adott, hanem az ún. ritkább örökletes coagulopathiák száma is), hanem a súlyosság szerinti megoszlás is, aminek az ellátás (ezen belül a rehabilitáció) szempontjából van meghatározó jelentősége.

A Regiszter adatai a bizonyított és a vérzékeny konduktorok számát is jelzik, ami a praeconcepcionális teendők illetve az intrauterin diagnosztika a nem, illetve a faktorhiány megállapítása szempontjából is alapvető jelentőségű, mert a konduktorokkal történő foglalkozás is részét képezi a rehabilitációnak.

A hemofíliások életkilátásainak változása

A rehabilitáció szükségességének döntő érve az, hogy a hemofíliások életkilátásai az elmúlt évtizedekben döntően megjavultak, átlagos életkoruk egyes hazai régiókban és országosan is egyre jobban megközelíti az �egészséges� lakosság életkilátásait.

A komplex ellátás, a gondozás, az egyre több betegen megvalósuló rehabilitáció, az utóbbi évtizedben pedig a hatásos és egyre biztonságosabb faktorpótlás eredményeként nemcsak a hemofíliások életkilátásai javultak tovább, nemcsak a súlyos vérzések leküzdése (pl. közúti balesetek) vált lehetővé, hanem olyan nagy műtétek elvégzése is (szívműtét, onkológiai beavatkozások, kraniotomia, partialis synovektomia, majd csípő- és térdizületi protézis), amely életkilátásaikat, életminőségüket és társadalmi rehabilitációjukat is tovább javította. Ily módon egyre kevesebben szenvednek olyan mozgásszervi vagy idegrendszeri károsodásban, amely munkára, önfenntartásra eleve alkalmatlanná tenné őket, egyre jobb testi- és szellemi teljesítőképességgel rendelkeznek.

A rehabilitáció szükségessége és jelentősége miatt egyre fontosabb, hogy orvosok, betegek, hozzátartozóik, a média, tehát a társadalom megértse, hogy a hemofília orvos és hemofíliás számára egészen mást jelent, mint néhány évtizeddel ezelőtt.

Az ellátás szervezeti feltétele: az Országos Hemofília Hálózat

Külföldi példák nyomán a 60-as évektől kezdve egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a korszerű ellátás �sine qua non�-ja egységes therapiás elvek (ún. protokollok) elfogadása és hazai megvalósítása. A tudományosan megalapozott szervezett ellátás nálunk az Országos Vértranszfúziós Intézetből és néhány vérellátó alközpontból (Szombathely, majd Debrecen) indult el és hazai sajátosság, hogy a "hemofíliásokat ellátó helyek" túlnyomó többsége ma is vérellátó intézetekben működik (kivételt képez a budapesti Heim Pál Kórházban lévő Országos Gyermek Hemofília Központ, a regionális egyetemi központként működő pécsi és a miskolci regionális központ).

Sajátosan a hazai helyzetből adódik; hogy az Országos Hemofília Központ, az Országos Hemofília Hálózat és az Országos Hemofília Regiszter létrehozása is a vérellátás 1992-ben kezdeményezett hazai reformja, illetve az Országos Vérellátó Szolgálatot Előkészítő Szervező Bizottság tevékenysége révén jött létre - ugyanilyen módon valósult meg lépcsőzetesen a hemofíliások vírusneutralizált faktorkoncentrátumokkal történő ellátása is. A hemofíliások ellátásáról elhangzott számos hazai- és külföldi előadás, közlemény és a gyakorlat is bizonyítja, hogy a hemofíliások rehabilitációjának az Országos Hemofília Hálózat a bázisa és megvalósítója.

A hemofíliások rehabilitációjának időszerűsége

A fentieken túlmenően több körülmény is indokolja a rehabilitáció időszerűségét:

A kontrollált otthoni kezelés (KOK) egyre szélesebb körű megvalósulásával (jelenleg több régióban az érintetteknek már 50-55 %-a részesül a KOK-ban) a hemofíliások életminősége - ezzel rehabilitációs igénye és rehabilitálhatósága megközelíti (közép-kelet európai vonatkozásban eléri vagy meghaladja) az európai átlagot.

A korszerű haemostaseologiai és molekuláris biológiai módszerek alkalmazásával egyre biztonságosabbá válik a hemofília diagnózisa (ami elsősorban a von Willebrand-kórtól történő elkülönítésben, az enyhe hemofília-esetek felismerésében és az intrauterin és a konduktor - diagnosztikában bír jelentőséggel).

A hemofíliások ellátásának egyik nemzetközileg elfogadott indexe az egy ország lakosra jutó évi felhasznált VIII. faktor mennyiség egységben kifejezve � az elmúlt években az ország anyagi erőinek megfelelően � állandóan nőtt (jelenleg 1,8-2 E/lakos/év) és az OVSz megvalósulása, a nemzeti vérkészlettel történő ésszerű gazdálkodás, a VIII. faktorkoncentrátum előállításához szükséges frissen fagyasztott plazma (FFP) mennyiségének várható emelkedése (hazai plazmapheresis központ(ok) létesítése) következtében a VIII. faktorkoncentrátum felhasználás a legjobb európai országokéhoz fog közelíteni, ily módon a teljes rehabilitáció feltételei a nálunk jóval gazdagabb nyugati országokhoz válnak majd hasonlóvá. Ehhez az szükséges, hogy a hemofíliát nagyon korán felismerjék, minél korábban és minél teljesebb körűen megvalósuljon a gyermekkor veszélyeztetett időszakaiban a prophylaktikus szubsztitúció és minden �vérzéses epizód� esetén a mainál sokkal korábbi és effektívebb faktorpótlás történjen. Az időszakos kezeléseket pedig minden esetben kövesse az érintett szerv funkciójának helyreállítása, illetve a kiesett időszak okozta veszteségek (mulasztások, pótlások) korrekciójára irányuló rehabilitáció.

Hemofíliások rehabilitációjának sajátosságai

Az orvosi rehabilitáció általános célkitűzéseiből kiindulva hemofília esetén arra törekszünk, hogy a vérzéses epizód miatt kiesett funkcióit minél jobban helyreállítsuk, megmaradt képességeit minél inkább igénybe vegyük, illetve az új helyzetnek megfelelő képességeket alakítsuk ki. A rehabilitáció végső célja itt is az, hogy a genetikusan determinált okok miatt csökkent munkaképességű egyént önellátásra képessé tegyük, iskolai nevelését, oktatását biztosítsuk, a neki megfelelő munkaalkalmat megteremtsük és erre a munkára őt megfelelő képzéssel és adaptált pályaválasztási tanácsadással alkalmassá is tegyük.

Összegezve:

csökkent munkaképesség ellenére legyen önfenntartó

hiányzások ellenére kapjon nevelést, oktatást

előképzéssel, pályaválasztási tanácsadással szerezzen megfelelő szakmát

teremtsünk számukra megfelelő munkaalkalmakat városokban, - hemofília központhoz közel.

A rehabilitáció módszerei

A rehabilitáció módszerei nagyon összetettek és széleskörűek � az �egyszerű� mozgástherapiától � a funkciók helyreállítását célzó foglalkoztatás-therápián át egészen a bonyolult műtétekkel beépíthető szerv-protézisekig terjednek. Ebből a széles spektrumból a hemofíliásoknál alkalmazható néhány egyszerű módszerre hívom fel a figyelmet:

a panaszok enyhülésével illetve elmúlásával mielőbb �feladatokat� adni � olvasás, tanulás, levelezés

a szorongás, a félelem, a kisebbrendűség feloldását célzó beszélgetések

a fájdalom-küszöb adta tolerancián belüli fokozatos passzív, majd aktív terhelés- önellátás, ügyességi- készségfejlesztő gyakorlatok

a családi �szereposztás� megbeszélése, szükség szerinti változtatása

az iskolai rehabilitációban a barátoknak, az osztálytársaknak és a pedagógusoknak van fontos szerepük, korán be kell őket kapcsolni az esetleges mulasztások pótlásába

a munkahelyi rehabilitációt segítjük, ha kapcsolatba lépünk az üzemi egészségügyi szolgálattal � esetleg a munkahelyi vezetővel � a megváltozott képességnek megfelelő munka érdekében

a társadalmi újra beilleszkedéshez is segíthetünk az azonos életre jogosultság elérésében és elfogadtatásában.

Mikor kezdődjék a rehabilitáció?

A rehabilitációnak már az esetenkénti kezelés elindításakor, közvetlenül a szubsztitúció után meg kell kezdődnie.

1. táblázat: Mikor kezdődjék a rehabilitáció? A korai rehabilitáció érvei

Általában

minél korábban

a konduktorok, a család felvilágosításával

kapcsolat kialakításával: háziorvos, iskola, munkahely

Esetenként

minél korábbi faktorpótlással

az érintett szerv-izület minél korábbi statikai teher-mentesítésével

a kezeléssel egyidejűleg adaptált utókezelés (fiziko-therápia, torna, izomfejlesztő és ügyességi gyakorlatok), -minél kisebb anatómiai, - funkcionális destrukció = annál teljesebb későbbi rehabilitáció

A rehabilitáció lehetőségei sokban a kezelésbevétel időpontjától, szakszerűségétől, következetes kivitelétől és időtartamától is függnek. A korszerű kezeléssel tulajdonképpen a rehabilitáció is kezdetét veszi, illetve fordított értelemben: a hibás, vagy hiányos ellátás a rehabilitációt is gátolja. A hemofíliások rehabilitációjában az időfaktor tehát ugyanolyan fontos, mint kezelésük esetén.

Hol kell a hemofíliást rehabilitálni ?

A hemofíliást esetenként és gondozása folyamán egész tevékenységünkkel négy vonatkozásban kell rehabilitálni:

a családban

az iskolában

a munkahelyen és

a közvéleményben.

2. táblázat: Hol kell a hemofíliást (illetve a hemofíliát) rehabilitálni?

A családban

kapcsolat szülőkkel, testvérekkel, környezetével

egészségügyi felvilágosítás

neurózis felderítése, megoldása

Az iskolában

tanárok tájékoztatása

felmentések

osztálytársak

mulasztások

pályaválasztás

A munkahelyen

megfelelő foglalkozás munkahely

hiányzások

társadalmi elfoglaltság

otthoni munka

A társadalomban

nem �királyi betegség� (10 000/1)

nem kilátástalan - befolyásolható!

nem csak az egészségügy feladata

Rehabilitáció a családban

A sorozatos vérzések és az állandó potenciális vérzésveszély következtében megváltozik a hemofíliás családi helyzete, kapcsolata szüleivel, egészséges testvéreivel, egész szűkebb környezetével. A pszichológiai vizsgálatok, illetve a nyilvánvalóvá vált családi konfliktusok egyértelműen azt mutatják, hogy a hemofíliás betegsége környezetére is kihat, azt állandóan félelemben, feszültségben tartja és nem egyszer pszichés következmények kialakulásához vezet. Időrendben első feladatunknak kell tekinteni, hogy családvizsgálatot és környezetvizsgálatot végezzünk és a hemofíliás helyzetét az egészségügyi felvilágosítás, illetve az alkalmazott pszichológia módszereivel a legszűkebb környezetében, családjában rendezzük (konszolidáljuk), más szóval: rehabilitáljuk. A következő feladatunk rendszerint a hemofíliás iskolai helyzetének rendezése, más szóval: a beteg iskolai rehabilitációja.

Rehabilitáció az iskolában

Az iskola a hemofíliás számára �veszélyes helynek� minősül még akkor is, ha a torna alól felmentik, illetve nem kell részt vennie az iskolai kirándulásokon és technikai gyakorlatokon. Az iskolai padok alkalmatlanok a hemofíliások számára, az órák közti szünetek elkerülhetetlenül a térdizületeket erősen terhelő ácsorgáshoz, lökdösődésekhez, birkózásokhoz, lépcsőházi torlódásokhoz vezetnek, nem beszélve az iskolából hazafelé történő rohangálásokról és verekedésekről.

Az iskolai rehabilitáció feladata a mulasztások következetes pótlása és olyan oktatási program kialakítása, amely későbbi foglalkozásához szükséges képességei kifejlesztésében és bizonyos szakismeretek megszerzésében segíti. Korábban a hemofíliások nagy része sorozatos haemarthrosai, illetve ismétlődő haematomái miatt 6-10 éves korától egyre többet mulasztott, magántanuló lett és a családilag � szociálisan � kedvezőtlenebb helyzetben levők egy része abbahagyta a tanulást. Leendő szellemi, vagy könnyű fizikai munkával járó foglalkozásukhoz szükséges fokozott iskolai képzést, az átlagosnál nagyobb és szakismeretekben bővelkedő műveltséget, illetve nyelvtudást mindössze a betegek egy részénél sikerült elérni.

Rehabilitáció a munkahelyen

Időrendben harmadik feladatunk a munkahelyi rehabilitáció, pontosabban egy olyan foglalkozás előkészítése, amelyet a hemofíliás a lakóhelyén művelhet, amely ülőmunkával, illetve elfoglaltsággal járó szellemi, vagy könnyű fizikai munka. Az ilyen pályára történő irányítást már kora gyermekkorban meg kell kezdeni. Külön kell foglalkoznunk a gyermekekkel és a szülőkkel. A pályaválasztási tanácsadást már a 10-14 éves korban kell elvégezni.

A gyakorló orvosok többsége a hemofíliást különböző alkalmatlansági bizonyítványokkal látja el, bizonyos foglalkozásoktól eltiltja, és gondjaival magára hagyja. Éppen az ellenkezőjére van szükség: az a hemofíliást ellátó háziorvos feladata, hogy a gondozóval együttműködve a hemofíliások számára megfelelő foglalkozást ajánljon, az erre való felkészítést intézményesen segítse és felnőttkorukban megfelelő munkahelyi lehetőségekhez juttassa.

Számos ismert irodalmi adat és személyes tapasztalataink is azt bizonyítják, hogy a szakszerűen kezelt, gondozott és esetről esetre megfelelően rehabilitált hemofíliások - mint magasan képzett szellemi munkások (orvosok, ügyvédek, mérnökök, tanárok), illetve könnyű ülőmunkát végző fizikai dolgozók - teljes értékű tevékenységet tudnak folytatni.

A hemofíliások rehabilitációja nem lehet egy orvos, vagy általában az egészségügy feladata: megoldásában a beteg környezetének, az iskolának, az oktatásügynek, a munkahelynek és a munkaügyi szerveknek is részt kell venniük. Első lépésként azonban a tudományosan megalapozott és szervezett rehabilitáció orvosi feltételeit kell megteremtenünk. Ezen elvi álláspontból következik, hogy a hemofíliás vérzésből felgyógyult beteg helyzete és sorsa, a családba, az iskolába, a munkahelyre történő visszailleszkedése, tehát rehabilitációja nemcsak az egészségügyre, hanem az egész társadalomra vonatkozó szociálpolitikai program.

A hemofíliások társadalmi rehabilitációja

Nem feledkezhetünk meg a hemofília-kérdés ún. társadaimi rehabilitációjáról sem, más szóval a közvéleményben kell a hemofíliáról mai lehetőségeinknek megfelelő képet kialakítani. A közvélemény a hemofíliában egyrészt még ma is a romantikus történetekkel átszőtt �királyi betegséget�, másrészt eleve nyomorékságra ítélt, szánni való embereket, kilátástalan, befolyásolhatatlan betegséget lát. Ez ellen a közfelfogás ellen egyrészt a hemofíliával foglalkozó orvosok, másrészt maguk a hemofíliások tehetnek a legtöbbet. Közérthetően be kell mutatnunk azt a sorsfordulót, ami az elmúlt évtizedekben végbement, és amelynek eredményeként a hemofília orvos és beteg számára egészen mást jelent, mint néhány évtizeddel ezelőtt.

Összefoglalás

A rehabilitáció a gyógyításhoz és a megelőzéshez képest a betegellátás ma még háttérben lévő területe. Sok helyen még nem képezi a therápia természetes befejező részét - a beteg visszavezetését a betegség előtti állapothoz, vagy a megfelelő életminőség eléréséhez. A rehabilitáció érdekében egy olyan új szemlélet kialakítására és elfogadására van szükség, amely a korábbi végletek -a gyógyulás, vagy a beteg elvesztése- mellett egy új alternatívát, a betegség előtti funkciók egy részének átmeneti, vagy tartós kiesésével járó állapotot elfogad. A rehabilitáció célja tehát a betegség miatt kiesett funkciók és képességek fokozatos visszaszerzése. Feltétele a sikeres, eredményes kezelés, amely megszünteti a főbb panaszokat és amelyek hatására a tünetek visszafejlődnek, a beteg részleges vagy teljes remisszióba jut. A haematológiai betegek és a hemofíliások mindenfajta betegsége szomatikus és pszichés komponensekből felépülő állapot, ezért a szomatikus elváltozások mellett � azokkal egyidejűleg � a pszichés következmények konszolidálására is törekedni kell. A rehabilitáció jellegéből adódóan több szereplős feladat, amely a fekvőbeteg intézmény (klinika, kórház), a szakambulanciák és a háziorvos, valamint a velük együtt dolgozó ápolók, szociális munkások, pszichológusok és pedagógusok együttműködését igényli. A rehabilitációnak fontos szerepe van abban, hogy a hatásos kezeléssel ne csak a beteg időben mérhető kilátásait (élettartamát) hosszabbítsuk meg, hanem elfogadható, emberhez méltó életminőséget is kialakítsunk.

Prof. Dr. Losonczy Hajna

A hemofília kezelésének és gyógyításának perspektívái a következő évezredben

Pécsi Orvostudományi Egyetem I .sz. Belklinika, Megjelent: Hemofília 2000. február

Bár a 2000-ik év még nem a harmadik ezred első, hanem a második ezred utolsó éve, a számjegyváltás figyelmeztet az új évezredre és abban azoknak a reményeknek és tudományos erőfeszítéseknek a valóra válására, amelyek egy évezredek óta ismert és régebben az életkilátásokat is jelentősen rontó, megnyomorító betegség, a hemofília gyógyíthatóságát fogják jelenteni. A hemofíliát mint öröklődő vérzékenységet már az i.e. 5. században ismerték. A Talmudban pontos utalást olvashatunk az öröklésmenetre, a körülmetélésnél először jelentkező halálos vérzékenységre és ennek elkerülési lehetőségére is. A betegség első orvosi leírása 1803-ból egy amerikai orvostól, Otto-tól származik, aki a megnyúlt alvadási időt, az egészséges anyától örökölt és férfiakon csecsemőkortól manifesztálódó súlyos ízületi bevérzéseket okozó klinikai képet megfigyelte. 1940-ben közölték, hogy az egyik hemofíliás beteg alvadászavara egy másik hemofíliás vérével korrigálható. Ennek oka az 1950-es évektől vált ismertté. Ekkor derült ki, hogy két fő típusa van a hemofíliának, az A és a B. Előfordulási gyakoriságuk 5:1. A kezelés legkoraibb formája a friss vér transzfúziója volt. Ezt követte a friss plasma-készítmény, majd a cryopraecipitátum (az A hemofíliás és vWillebrand betegek részére), mely mérföldkövet jelentett a szubsztitúciós kezelésben.

Az 1960-es évek közepétől a liofilizált VIII. faktor koncentrátumokat kezdték gyártani. Ezek lehetnek közepesen tisztítottak, melyek 1 mg fehérjére számítva 1-5 NE VIII. faktort tartalmaznak. Az utóbbi évtizedben finomabb módszerekkel tisztították a készítményeket és így kezdtek nagy tisztaságú, 50-200 NE, ill. ultra-tiszta, 2000-5000 NE VIII. faktor/fehérje-mg tartalmú készítményeket előállítani, melyek lehetővé tették a hatékonyabb VIII. faktor pótlást, az otthoni kezelést és a profilaxist. A betegek életminősége jelentősen javult.

Több veszély leselkedett azonban a faktorpótlásban részesülő betegekre. Az egyik a vírus átvitel. Nem volt ismeretes és utólag derült ki ugyanis, hogy a cryopraecipitátummal és a közepesen tisztított készítményekkel a Hepatitis B és C, valamint a HIV vírus is átvihető (1979-es kezdettel). A észak-amerikai országok hemofíliásait mára ezek a készítmények hepatitis B-vel 90%-ban, a hepatitis C-vel 80%-ban, az A hemofíliásokat HIV-vel 82%-ban, a B hemofíliásokat 48%-ban fertőzték meg (hasonló a helyzet nyugat-Európában is). A vírus inaktivációs eljárásokat 1986-ban kezdték bevezetni, melyeknek eredményeként 1987-től nem regisztráltak új HIV és 1990-től hepatitis átvitelt. Továbbra sincs megfelelő eljárás a human parvovirus B19 és a hepatitis A ellen, továbbá kérdéses a Creutzfeldt-Jacob betegség új variánsának átviteli lehetősége.

A másik veszély az inhibitor képződés. A közepes tisztaságú készítmények használatánál 15-20% körüli inhibitor képződést írtak le, mely nagy problémát jelent a kezelésben. Mikor azonban ezt a nagy tisztaságú és a rekombináns készítmények által okozott inhibitor képződéssel összehasonlították (azzal a gyanúval, hogy az utóbbiak mellett sokkal gyakoribb az inhibitor képződés), akkor derült ki, hogy alapos és rendszeres vizsgálattal a közepesen tisztított készítmények mellett is nagyobb ez a szám, 28-52%. Az inhibitorok egy része azonban alacsony titerű és hamar kimeríthető. Így általában 20% körüli inhibitor képződéssel számolnak a súlyos hemofíliások között.

A legújabb, legkorszerűbb készítmények, melyeket elsősorban a vérrel átvihető fertőzések megakadályozására fejlesztettek ki az 1980-as években, a rekombináns készítmények voltak. Kezdetben úgy látszott az ellenőrzésekből, hogy ezek kizárják a vírus átvitelt. Az első generációs készítmények azonban stabilizátorként human albumint is tartalmaznak és a tenyésztő mediumban marha serum és tengeri malac vesesejtek vannak kis mennyiségben, melyek nem zárnak ki minimális vírus átvitelt. Ezen problémát szüntetik meg az u.n. második generációs készítmények, amelyekben albumin helyett cukor van és rövid VIII.faktor molekulát (B-domain mentes) tartalmaznak. A másik aggodalom, mely a rekombináns készítményekkel kapcsolatban felmerült, a fokozott inhibitor képződés volt. Nagyszámú, újonnan kezelt (PUP) súlyos A hemofíliáson végzett vizsgálat alapján azonban ma már biztosra vehető, hogy a rekombináns készítmények nem okoznak gyakrabban nagy hatékonyságú inhibitor képzést, mint a korábbi készítmények. Az ellenük képződött inhibitorok fele kis titerű volt � <10 Bethesda egység � és kétharmaduk spontán meg is szűnt. Reménykeltő kutatások folynak olyan szerkezetű rekombináns készítmények előállítására, amelyek az inhibitor képzést minimálisra csökkentik. Drágaságuk miatt azonban a rekombináns készítmények ma is csak fejlett nyugati országokban (pl. az USA-ban és Svédországban) és ott is csak az újonnan kezelt betegek részére állnak rendelkezésre. Jelenleg tehát a hemofíliások közül csak kevés beteg jut hozzá (még szomorúbb az, hogy a világ hemofíliásainak fele még ma sem kap semmiféle kezelést).

A hemofília olyan öröklődő betegség, mely különösen alkalmasnak látszik a géntherapiára. A VIII faktor gént klónozták és a fehérjét is teljességgel analizálták. Fiziológiás szintje kicsi, 1 E/ml (100-200 ng/ml). A plasma szint 5%-fölé emelése elegendő therapiás célnak látszik a spontán bevérzések megszüntetésére, az izületi deformitások kivédésére és ezzel egy normális életvitel kialakítására. A teljes gén viszont nagyon nagy (>180 kb, cDNA >7 kb), ezért ennek rövidített formáját használják klónozásra (cDNA 4,5 kb, mely a B-domaint nem kódolja), mely funkciójában változatlan VIII.faktor termelést kódol.

Jelenleg 3 géntherapiás klinikai vizsgálat folyik hemofíliásoknál. Két vizsgálat A-, és egy vizsgálat B-hemofíliás betegekben. Súlyos A hemofíliás betegeknek nagy koncentrációjú retrovírus vektort adnak intravénásan, amely kellő mennyiségű és tartamú B-domain mentes VIII.faktor produkciót indít el a vizsgálók reményei szerint. B hemofíliás gyermekeknek egy adeno-associált vírus vektort visznek be injekció formájában ultrahang kontrollal izomszövetbe cytomegalia vírussal, mely a sejtek szaporodását okozza. A hemofíliásokban azzal próbálkoznak, hogy a vektort a máj keringésébe katheterrel viszik be, mely különösen májgyulladásban szenvedőkben képes a májsejtbe beépülni és VIII.faktort termelni. A hemofíliában egy olyan vizsgálat is folyik, melynél a beteg saját fibroblaszt sejtjeibe viszik be a vektort, majd ezeket a sejteket a hashártyába visszaadják. Ezen human I/II fázis vizsgálatok eredményei 1-2 éven belül várhatók.

A Hemofília Világszövetség a betegek kezelésében a következő célokat tűzi ki: minimalizálni kell a rokkantságot és elérni az egészségesek átlag életkorát, segíteni kell a betegeket, hogy normális szociális és fizikai életminőségben éljenek, anélkül hogy ártanánk nekik. Ezen céloknak elérésére ma két út látszik járhatónak a harmadik évezredben. Az egyik inhibitor képződést nem, vagy alig okozó új rekombináns készítmények profilaktikus bevitele a világ minden súlyos és közepesen súlyos A és B hemofíliás betege számára, 2 éves kor előtt elkezdve. Ezt vagy heti 2-3x-i i.v. adagolással, vagy folyamatos, beültetett eszközön keresztüli bevitelével lehet elérni. Az utóbbi adagolás a faktor igényt 15%-al csökkenti. A másik a gén therapia, mely ideális esetben évente egy intravénás, vagy izomba adott injekcióval a véralvadás számára effektív VIII és IX faktor termelést biztosít a szervezeten belül és normális életvitel mellett szükségtelenné teszi a faktorpótlást. Valóban az A és B hemofília lehet az első öröklődő betegség, melyet gén therapiával a harmadik évezredben gyógyítanak majd.