|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Módosítva: 2009.09.04. Faktorellátás |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
· § Dr. Paul Giangrande: A rekombináns kezelések áttekintése · § Dr. Varga Gábor: Faktorellátás Magyarországon · § Brian O�Mahony: A plazma eredetű és a biotechnikai készítmények: a haemophilia kezelés jövője · § Prof. Carol K. Kasper: A faktorkoncentrátumok biztonságának és tisztaságának fejlődése az USA-ban · § WFH Guide for the Assesment of Clotting Factor Concentrates (including Clotting Factor Registry, 2006): pdf* · § VIII. faktorellátás helyzete Magyarországon: pdf* A rekombináns kezelések áttekintése A szerző, Dr. Paul Giangrande a Haemophilia Világszövetség (WFH) orvos alelnöke és az Oxfordi Haemophilia Központ igazgatója Forrás: HQ 2003 őszi száma (az Angol Haemophilia Egyesület negyedéves újságja); Fordította: Dr. Varga Gábor 1997 januárjában az Egyesült Királyság haemophilia központjainak orvosait tömörítő szervezet (UKHCDO) egyértelműen és egyhangúan úgy foglalt állást, hogy a haemophiliások kezelésére a rekombináns készítmények alkalmasak és választhatók. Bár ezeket a faktorokat az Egyesült Királyságban először 1994-ben engedélyezték, sok év telt el, míg elterjedtek az egész országban. Skóciában és Walesben a betegek már kizárólag ilyen készítményeket kapnak, s örömmel vettük az Egészségügyi Minisztérium februárban tett bejelentését, mely szerint legkésőbb 2006 márciusától Angliában is lehetővé válik, hogy minden vérzékeny beteg ilyen készítményt kapjon. Kétségtelen, hogy a modern plazmaeredetű faktorok már nagyon biztonságosak, s igazából már ezeknél a készítményeknél sem áll fenn komoly veszély a HIV- és HCV-fertőzések átvitelére. Ennek ellenére azt tapasztalhattuk az utóbbi években, hogy olyan új kórokozók jelentek meg (pl. variáns Creutzfeldt-Jakob kór, észak-nílusi vírus), melyek vérkészítményekkel esetleg átvihetők, ezért a genetikai úton előállított rekombináns VIII. és IX. faktorok biztonságosabbaknak tekinthetőek az emberi donoroktól levett vérből előállított készítményeknél. Hogy állítják elő a rekombináns faktorokat? A rekombináns készítmények a VIII. és IX. faktorok genetikailag előállított formái, melyet úgy készítenek, hogy emberi gént ültetnek be egy emlős (hörcsög) sejtjébe. A sejtek egy nagy tartályban kezdenek el növekedni, melynek folyamatát tápanyag hozzáadásával is segítik. A sejtek véralvadási faktort termelnek, ami egy közvetítő folyadékban bocsátódik ki. Ezt követően a véralvadási faktort tisztítási eljárással kivonják a közvetítő folyadékból. Az Egyesült Királyságban négy cég rekombináns VIII. faktorát forgalmazzák: Helixate (Aventis Behring), Kogenate (Bayer), Recombinate (Baxter), ReFacto (Wyeth). Bár mindegyik készítmény lényegét tekintve azonos, néhány lényeges különbség azért mégis van köztük; ezeket az UKHCDO által 2003 januárjában kiadott legfrissebb irányelvek tartalmazzák (Haemophilia 9:1-23 [2003]). A technológiai változások A készítmények fokozatos fejlődésen mentek keresztül az utóbbi néhány évben, különböző változtatásokat iktattak be a gyártási folyamatba. Az eredeti, ún. első generációs készítményekhez stabilizátorként még humán albumint adtak. A második generációs rekombináns faktorok már nem tartalmaznak albumint. A harmadik generációs faktorokat pedig már úgy állítják elő, hogy sem állati fehérjéket nem adnak a közvetítő folyadékhoz, sem pedig albumint a végleges készítményhez. A legújabb gyógyszerek előállításánál már olyan vírusinaktiválási eljárásokat is beiktatnak, mint pl. a solvens/detergens kezelés. Klinikai vizsgálatokban már dolgoznak a rekombináns VIII. faktoroknak még a jelenleginél is tisztább változatain. Érvek és ellenérvek Vannak-e hátrányai a rekombináns készítményeknek? Mivel ezeket a készítményeket kevés helyen gyártják, ellátási gondok merülhetnek fel. Két évvel ezelőtt komoly hiány alakult ki a rekombináns faktorokból az egész világon, mivel az egyik gyártó felfüggesztette a rekombináns VIII. faktorának gyártását. Egyértelműen megállapítható, hogy már általános konszenzus alakult ki abban a kérdésben, hogy a rekombináns faktorokkal összefüggő inhibitor-incidencia hasonló ahhoz, amit a plazmaderivált faktoroknál megfigyeltek. Módosítások és változtatások Bizonyos nehézségek merültek fel a ReFacto vérben mért szintjével az infúziót követően, mely nyilvánvalóan összefügg a kissé módosított � B-domain mentes � molekula-struktúrával. Ez a probléma azonban a gyógyszercég által biztosított speciális laboratóriumi standard révén megoldódni látszik. Ráadásul a Wyeth nemrég jelentette be, hogy további 20%-kal növeli minden egyes ReFacto ampulla VIII. faktor tartalmát. A cég hangsúlyozta, hogy döntését egyszerűen a VIII. faktorok kalibrálásával összefüggő technikai okokból hozták meg, azért, hogy megfeleljenek az új nemzetközi standardnak. Egyelőre csak egy rekombináns IX. faktor létezik BeneFix néven, melyet a Wyeth gyárt az USA-ban, de Európában a Baxter cég forgalmazza. Ezt a készítményt is úgy állítják elő, hogy humán IX. faktor gént ültetnek hörcsög-sejtekbe, de a nagyon tiszta közvetítő közeg nem tartalmaz hozzáadott szérumot vagy egyéb fehérjét, ráadásul stabilizátorként még albumin hozzáadása sem szükséges. A gyógyszer � pusztán elővigyázatosságból, az esetleges vírusok eliminálása érdekében � a gyártás végső fázisában ultrafiltráción is keresztülmegy. Bár a készítmény ugyanolyan hatékony, mint a hagyományos plazmaeredetű társai, nemrég mégis azt figyelték meg, hogy a dozírozása eltér a plazmaderivált készítményekétől. Annak érdekében, hogy a kívánt IX. faktor szintet elérjük a vérben, 20%-kal több rekombináns IX. faktort kell beadnunk. E készítményre való átállás esetén egyéni dozírozást kell beállítani, különösen profilaxis és műtét esetén. Vérteszteket kell végezni az infúzió után a minimum és a maximum faktorszint meghatározása érdekében, s ennek alapján kell a megfelelő dózisra vonatkozó döntést meghozni.
Faktorellátás Magyarországon Története A vérzékenység kezelése csak az orvostudomány és a gyógyszerészet XX. századi fejlődésével vált lehetővé. Addig a pihentetés, nyomókötés alkalmazása, jegelés és kauterizálás maradt az egyetlen gyógymód. A �60-as évekig a vérzékenységet és az egyéb véralvadási rendellenességeket gyakorlatilag nem tudták kezelni, ezért a legtöbb súlyos vérzékeny, és a középsúlyos vagy enyhe vérzékenységben szenvedő betegek közül is sokan már gyermekkorban vagy a korai felnőttkorban meghaltak. A leggyakoribb halálokok közt a létfontosságú szerveket, különösen az agyat érintő vérzések, valamint a kisebb sebészeti beavatkozásokat vagy sérüléseket követő vérzések szerepeltek. Azon kevesek, akik valamely szerencsés véletlen folytán mégis túlélték a betegség krízisállapotait, az ízületeiket tönkretevő ismétlődő bevérzések következtében váltak egész életükre nyomorékká. Az ízületeket és izmokat érintő bevérzések által okozott feszítő nyomás miatt a haemophiliát az egyik legfájdalmasabb betegségnek tekinti az orvostudomány. Kezdetben a vérzékenységet friss vér majd plazma transzfúziójával kezelték, mely természetesen nem nyújtott kielégítő megoldást, hiszen ezekben a készítményekben csak nagyon kis koncentrátumban van jelen a vérzékenyek véréből hiányzó véralvadási faktor. A kezelésben a legjelentősebb előrelépést az 1964-ben felfedezett cryoprecipitátum hozta. E vérből készített kivonat gyártása Magyarországon 1968-ban kezdődött, először Budapesten, majd négy évvel később a fontosabb vidéki vérellátó központokban. Néhány éven belül megjelent a készítmény továbbfejlesztett változata, az ún. liophylizált (szárított-fagyasztott) cryoprecipitátum, melyet már 4 Celsius fokon, tehát otthoni hűtőszekrényben is lehetett tárolni, s mellyel lehetővé vált a hiányzó véralvadási faktor aránylag nagy és kontrollált mennyiségben történő beadása, valamint a sebészi beavatkozások elvégzése. Ezek a gyógyszerek azonban még csak kis tisztaságúak voltak (1-5 egység VIII. faktor/1 mg fehérje), és � mivel nem mentek át vírus-inaktiválási eljárásokon � magukban hordozták a vírusátvitel (hepatitis, HIV) veszélyét. Külföldön már a �80-as évek elejétől gyártottak nagytisztaságú (100-200 egység/mg) és hőkezeléssel vírus-inaktivált faktorkoncentrátumot, majd 1987-től monoklonális antitesttel tisztított ultratiszta (2000-5000 egység/mg) VIII. faktorokat. Hazánkban ezek a készítmények azonban nem voltak elérhetőek. A Magyar Hemofília Egyesület alapításakor 1990-ben a vérzékenység kezelésére Magyarországon cryoprecipitátumot, és más nem vírusinaktivált készítményeket alkalmaztak. A betegeknek és az orvosoknak rengeteg problémájuk adódott az ebből eredő elégtelen kezelés miatt. A nem vírus-inaktivált gyógyszerek alkalmazása miatt a magyar vérzékeny betegek 90%-a hepatitis C fertőzött lett. Részben a Magyar Hemofília Egyesület lobbizásának köszönhetően, itthon 1992 végétől nem alkalmaznak cryoprecipitátumot és plazmát a haemophilia kezelésére. A betegek ún. kontrollált otthoni kezelésének lehetőségét 1998 végén egy EüM rendelet tette lehetővé. A haemophilia ellátás az országban hat régióra osztott 59 haemophilia gondozóban történik, elsősorban az Országos Vérellátó Szolgálat keretében. A vérzékenység nagyon ritka betegség, kezelése pedig rendkívül drága, gyakorlatilag megfizethetetlen a beteg számára, ezért a haemophilia-ellátás során alkalmazott gyógyszerek és kezelések ingyenesek, azokat teljes egészében az OEP finanszírozza. Az OEP minden év végén közbeszerzés keretében vásárolja meg a következő év faktorkészítményeit. A közbeszerzést az Országos Haemophilia Központ előzetes ajánlása és felkért szakértők közreműködésével bonyolítják le. A vérzékenység kezelésére jelenleg részben itthon előállított (25%), részben külföldről importált, kétszeresen vírusinaktivált közepes- és nagytisztaságú VIII., illetve IX. faktorkoncentrátumokat alkalmaznak. A Magyarországon gyártott készítményt hazai térítésmentes véradásokból származó vérből állítják elő egy külföldi gyógyszer licence (Beriate P) alapján. A faktorellátás jelenlegi helyzete A nemzetközi összehasonlítási módszerek szerint a
faktormennyiséget az összlakosság számához viszonyítják; ennek alapján a faktormennyiség
szempontjából (2003-ban 4,9 egység/fő) hazánk az európai középmezőnybe
tartozik, és a hazai faktorellátás fejlődése mennyiségét tekintve rendkívül
sikeresnek minősíthető. A készítmények minősége tekintetében azonban
hazánk jelentős lemaradásban van a fejlett országokhoz képest, ugyanis míg a
legkorszerűbbnek tartott rekombináns faktorok aránya 2003-ban nálunk 2%,
addig ezeknek a faktoroknak az aránya az Egyesült Államokban 70%, az Európai
Unió országaiban pedig 60%. Mivel a tudomány jelenlegi állása szerint ezek a
készítmények a legbiztonságosabbak, több országban már kizárólag rekombináns
faktorokat alkalmaznak (Írország, Kanada), vagy a közeljövőben tervezik az
azokra való teljes átállást (Anglia).
2003. évi faktorellátás A 2003. évi faktorellátás biztosítása érdekében két tárgyalást tartott
az Országos Egészségbiztosítási Pénztár. A 2002. december 18-án zajlott
tenderen a 2003. I. félévére, a június 25-én tartott második tenderen pedig a
2003. II. félévére és 2004. I. félévére vonatkozó készítményeket vásárolták
meg. Az első tender időpontjában fennálló erős forintárfolyam miatt
érthetetlen, hogy a korábbi évek gyakorlatával szemben az akkor
beszerzés csak féléves időszakra szólt. A két tender összesített eredménye
2003-ra:
2002-ben 41,5 millió egység VIII. faktor állt rendelkezésre, 2003-ban pedig már valamivel több, mint 49 millió. Ezen örvendetes tendenciát erősen beárnyékolja, hogy az idei évben tovább romlik a gyógyszerpalettát alkotó készítmények minősége, mivel az OEP az Országos Hemofília Központ és a felkért szakértők tanácsai alapján idén is egyre nagyobb mennyiségben vásárolt közepes tisztaságú koncentrátumot, mely egyértelműen az ellátás minőségének visszaeséseként értékelhető. Bár a tenderre már meghívták a legrégebben alapított és legnagyobb taglétszámú érdekvédelmi szervezetet, a Magyar Hemofília Egyesületet, véleményét most sem vették figyelembe az OEP munkatársai és a felkért orvosszakértők. A lenti táblázatból látható, hogy a minőségi ellátás tekintetében a korábbi évekhez viszonyítva rosszabb évnek néznek elébe a vérzékeny betegek, mivel 17,34%-ra nőtt a közepes tisztaságú készítmény aránya, miközben mind a monoklonális, ultratiszta faktor, mind pedig a nagytisztaságú faktorok aránya csökkent. Önmagában örvendetes, hogy az előző évhez képest több faktor áll rendelkezésre, de a közepes tisztaságú faktor egyre nagyobb mennyiségben történő megvételével romlik a készítmények minőségének aránya.
Mint már korábban számtalanszor, az egyesület a tenderen is határozottan ellenezte a közepes tisztaságú készítmények megvételét, mivel azt a minőségi faktorellátás visszaesésének, és a betegek érdekeivel ellentételesnek ítélte. A tenderre felkért orvosszakértők azonban határozottan kiálltak e készítmény megvétele mellett. Hozzá kell tennünk, hogy nincs olyan európai uniós ország, ahol közepes tisztaságú készítményt használnának. Az egyesület tudomása szerint sok gondozó központ visszautasította a dr. Nemes László által vezetett budapesti központból (OHK) leküldött közepes tisztaságú készítményt, ezért is információink szerint a tavalyi évről jelentős készletek maradt raktáron e készítményből. A legbiztonságosabbnak tartott rekombináns faktorkészítményből sajnos csak olyan kis mennyiségben (2,06%) vásároltak 2003-ban, hogy azzal alig néhány beteg kezelését lehet majd megoldani. Összegzésként megállapítható, hogy a közepes tisztaságú készítmény egyre nagyobb arányú vásárlásával hazánk még távolabb kerül a fejlett, európai szintű, minőségi haemophilia-ellátástól 2003-ban.
A plazma eredetű és a biotechnikai készítmények: a haemophilia kezelés jövője Brian O�Mahony a Haemophilia Világszövetség elnöke (WFH), Forrás: Occasional Papers (WFH, 1999. június) Megjelent: Hemofília 2000. november, Fordította: Dr. Varga Gábor Mikor a haemophilia kezelésének jövőjéről átfogóan gondolkodunk, nem beszélhetünk a biotechnikai készítmények iránti kizárólagos igényről. A világban mind a plazma-eredetű mind pedig a biotechnikai készítmények létjogosultsága a jelenben és a jövőben is változatlanul fennmarad. Bár az utóbbi öt évben a rekombináns készítmények egyre nagyobb piacot hódítottak meg számos országban, a plazma-eredetű készítmények iránti igény a jövőben is fenn fog maradni. Ráadásul a transzgenikus készítmények és a génterápia is érdekes lehetőségeket kínálnak a jövőben. A rekombináns készítmények használatának növekedése 1994-ben világszerte 2,1 milliárd egység VIII. faktort, és 430 millió egység IX. faktort használtak fel. Az összes felhasznált VIII. faktorból csak 400 millió egység volt rekombináns készítmény, a többi plazma-eredetű gyógyszer volt. Abban az időben rekombináns IX. faktor még nem állt rendelkezésre. 1994 óta a teljes faktorkoncentrátum felhasználás a világban legalább 30%-kal emelkedett. Több országban a rekombináns VIII. faktor felhasználása rendkívül komoly mértékben nőtt, és a rekombináns IX. faktor is elérhetővé vált. Ha a rekombináns VIII. faktor piaci részesedését nézzük, akkor láthatjuk, hogy ezeket a készítményeket elsősorban a gazdaságilag erős, fejlett országokban alkalmazzák. Mára Kanadában már 100%-ban rekombináns VIII. faktort használnak, az Egyesült Államokban 50-65%-ban, Nyugat-Európában 30-50%-ban és a tendencia tovább folytatódik. Múlt évben, Írországban a rekombináns készítmények kizárólagos alkalmazására tértek át, és az Egyesült Királyságban is minden, 16 évesnél fiatalabb vérzékeny beteg már csak ilyen készítményt kap. 1992 és 95 között a VIII. faktorkoncentrátumok felhasználása világszinten 15,7%-kal növekedett. Hasonló, vagy még nagyobb mértékű növekedés történt az 1995 és 1998 közti időszakban is. Számos okra vezethető vissza a rekombináns készítmények alkalmazásának elterjedése a fejlett országokban, így a biztonságra való törekvés, a biztonság, az árszint, a klinikai konszenzus és a prophylaxis. 1. Biztonságra való odafigyelés Az 1990-es évek elején, még mielőtt a rekombináns készítmények széles körben elterjedtek volna, a haemophiliás közösség úgy vélte, hogy a rekombináns készítmények már önmagukban azáltal is biztonságosabbak, hogy nem emberi eredetűek. Az 1994-ben Mexikóban tartott Haemophilia Világkongresszuson tartott szimpóziumon a megkérdezett vérzékeny betegek 90%-a úgy gondolta, hogy a rekombináns készítmények eleve biztonságosabbak. Ez abban az időben volt, mikor a megkérdezettek túlnyomó többsége még nem kapott rekombináns készítményt. Alig meglepő ezek után, hogy a rekombináns készítmények ilyen mértékben terjedtek el az elkövetkezendő években. A biztonságra való érzékenység okát nem nehéz megérteni, hiszen a vérzékenyek közösségét a plazma-eredetű készítmények alkalmazásából eredő betegségek megritkították a múltban. A legtöbb országban, ahol plazma-eredetű készítményeket alkalmaztak a �70-es, �80-as években, a HIV és a HCV megtizedelte a haemophiliás közösséget. A faktorkoncentrátumok előnye a betegek várható élettartamának növekedésében jelentkezett; 1980-ra a vérzékenyek várható átlagos élettartama 60 évre nőtt. 1994-re � szinte kizárólag az AIDS miatt � ez a szám 40 évre esett vissza. Számos országban a HIV-fertőzés a súlyos VIII. faktorhiányban szenvedő betegek 70%-át is sújtotta, az egész haemophiliás populációt tekintve ez a szám 30-40%-ra tehető. A vérzékenyek többsége hepatitis B és/vagy C vírussal is fertőződött. Az Európai Közösségben a vérzékenyek 60%-a hepatitis-B, 70%-uk pedig C vírussal fertőződött. A fejlett országokban a vérzékenyek közti legfőbb halálok az AIDS (bár ez a helyzet jelenleg javulni látszik, köszönhetően a kombinált terápiának). A halálokok közt a második helyet a májbetegség foglalja el, bár valószínű, hogy az elkövetkezendő években az AIDS-t megelőzve első helyre fog kerülni. Ez az iszonyú tapasztalat tanította meg a vérzékenyeket arra, hogy a kezelés biztonságát helyezzék mindenek elé a kezelésre vonatkozó választáskor. A biztonsággal kapcsolatban jelenleg is számos kérdés merül fel: ideértve a Creutzfeldt-Jakob betegséget (CJD), a Creutzfeldt-Jakob új variánsát (nvCJD), a burok-nélküli vírusokat és az inhibitorok kialakulását. Bár mind a plazma-eredetű mind pedig a rekombináns készítmények vonatkozásában kérdések merülnek fel a CJD és az nvCJD átvitelével kapcsolatosan, nincs kétség afelől, hogy a legnagyobb probléma a lipid burkolattal nem rendelkező vírusok folyamatos átvitele a plazma eredetű készítményekkel. Az átvitel a rekombináns gyógyszerekkel nem történhet meg. Bár a buroknélküli vírusok, mint a parvovírus B19 és a hepatitis-A vírus nem okoznak olyan súlyos klinikai következményeket, mint a HIV és a HCV, addig más burok-nélküli vírusok esetleg a haemophiliás közösség megtizedelését okozhatják. A rekombináns készítményeket vonakodva alkalmazták a �90-es évek közepén, mivel attól féltek, hogy a készítmények alkalmazása miatt jóval nagyobb lesz az inhibitor-képződés. Mára kiderült azonban, hogy a rekombináns VIII. faktor miatt bekövetkező inhibitor-képződés a nagy tisztaságú plazma-eredetű VIII. faktorkoncentrátumokéhoz hasonló arányban fordul elő. A kérdés megnyugtató lezárása is hozzájárult a rekombináns készítmények elterjedéséhez. 2. Biztonsági szempontok A rekombináns faktorkoncentrátumoknál sem a vírusátvitel, sem a burok-nélküli vírusok átvitelének lehetősége nem áll fenn. A készítmény jó hatásfokú, és az inhibitor-képződés előfordulása is a nagy tisztaságú plazma-eredetű VIII. faktor koncentrátumokéhoz hasonló arányú. Sőt, a humán albuminnal stabilizált termékek vezettek el a második generációs rekombináns készítmények kifejlesztéséhez, melyek már nem tartalmaznak humán albumint. 3. Árszint Az inhibitor képződés veszélyén túl eleinte az ár volt a legfőbb kifogás a rekombináns készítményekkel szemben. A kezdetekkor a rekombináns készítmények jóval drágábbak voltak a plazma-eredetű koncentrátumoknál. Bár még mindig drágábbak, már csökkent az árkülönbség a kétféle készítmény között. Egy 1997-ben végzett, 25 európai országra kiterjedő vizsgálat szerint, míg a rekombináns VIII. faktor 0,87 USD-ba került egységenként, addig a plazma-eredetű VIII. faktor ára 0,68 USD volt egységenként. Ez azt jelentette, hogy a rekombináns készítmények átlagban 27%-kal voltak drágábbak a plazma-eredetű készítményeknél. Mind a rekombináns mind pedig a plazma-eredetű készítményeknél egészen óriási árkülönbségeket lehet tapasztalni. Európában a rekombináns készítmények árai egységenként 0,65 és 0,96 USD közt mozognak; a plazma eredetű készítményeké pedig 0,25 és 0,83 USD közt változnak. A különböző országokban tapasztalható árkülönbségeknek számos oka van: a piac befogadóképessége, a helyi és országos szintű ártárgyalások eredményei, a gyógyszergyárak és a közvetítők szerepe, a vám és az adók mértéke. Az árkülönbségek vizsgálatánál figyelembe kell venni a nem biztonságos termékek használatával járó rejtett kiadásokat is. A múltban a nem biztonságos plazma-eredetű készítmények alkalmazása egyéb járulékos költségekhez, és a vérzékenyek HIV- és HCV-fertőzés miatti kártalanításához vezetett. Például Írországban 380 haemophiliás közül 220 fertőződött hepatitis C vírussal és 103 HIV-vel. 1988 és 2000 közt a kezelés járulékos költségei és a kártalanítási összeg eléri a 80 millió USD-t, azaz évente 6,6 millió USD-t. A plazma-eredetű készítmények helyett alkalmazandó rekombináns készítmények addicionális költsége 2 millió USD évente. Így, bár a faktorkoncentrátumok ára növekedne, el lehetne kerülni a nem biztonságos készítmények használatából eredő, hatalmas összegeket kitevő rejtett kiadásokat. 4. Klinikai konszenzus A rekombináns VIII. faktor alkalmazását a haemophiliás betegek kezelésénél számos szervezet is az első helyen ajánlotta: az amerikai Nemzeti Haemophilia Alapítvány (NHF) Orvosi és Tudományos Tanácsadó Tanácsa (MCSAC), a Kanadai Haemophilia Egyesület Orvosi és Tudományos Tanácsadó Tanácsa, az Egyesült Királyság Haemophilia Központjai Igazgatóinak Szervezete. 5. Prophylaxis A faktorkoncentrátumok használata növekedésének egyik oka a profilaktikus kezelésben rejlő előnyök felismerése, különösen a gyermekek esetében. Már 1994-től egyetértés volt abban, hogy a prophylaxis a súlyos haemophilia A és B-ben szenvedő gyermekek optimális kezelésének tekintendő. Ugyan a dózisok és a kezelési módok változnak, a profilaktikus kezelés folyamatosan terjed. A rekombináns készítmények elterjedésének korlátai 1. Ár A rekombináns készítmények drágábbak a plazma-eredetű gyógyszereknél. E tény számos országban korlátozza, más helyeken pedig kizárja ezen készítmények elterjedését. Ráadásul több helyen a rekombináns készítményeket terhelő vám és adó is magasabb, mint a plazma-eredetű készítményeké (az Európai Unióban például a rekombináns készítményeket általános forgalmi adó is terheli, míg a plazma-eredetű gyógyszerek Áfa-mentesek). A kétféle készítmény megtérítési mechanizmusában fennálló különbségek is számos problémát okoznak. 2. Beszerzés Számos országban az utóbbi két évben a rekombináns készítmények iránti igény meghaladta az utánpótlási lehetőségeket, így fennáll az igény ezen készítmények gyártásának növelésére. 3. A plazmagyűjtési kapacitásra gyakorolt káros hatás Amennyiben egy ország kizárólag a rekombináns készítmények használatára tér át, úgy fennáll annak a veszélye, hogy a már meglévő hazai plazmagyűjtési kapacitás csökkenni fog. 4. Biztonság Még jelenleg is bizonytalanság áll fenn a Creutzfeldt-Jakob kór új variánsának (nvCJD) fenyegetésével, illetve az emlős eredetű vírusok lehetséges jelenlétével kapcsolatban a rekombináns készítmények előállítási közegében. A plazma-eredetű faktorkoncentrátumok előállítása iránti igény változatlanul fennáll Míg az utóbbi négy évben tapasztalható tendencia a rekombináns készítmények növekedését mutatta, továbbra is fennáll a jó minőségű plazma-eredetű faktorkoncentrátumok iránti igény. Nem szabad elfelejteni, hogy a plazma-eredetű készítmények is jó hatásfokúak, és alkalmasak a haemophiliában szenvedő beteg vérzésének elállítására vagy megelőzésére. E készítményekre változatlanul fennálló igény fő okai a biztonság, az ár, a beszerzés és utánpótlás folyamatossága. 1. Biztonság A manapság előállított plazma-eredetű készítmények biztonságosabbak, mint valaha. A múlt tragédiáinak tapasztalatai megtanították a leckét, és a plazmák összegyűjtése és a gyógyszergyártás minden szintjén lépések történtek a plazma-eredetű készítményeknek biztonságosabbá tétele érdekében. A plazmák összegyűjtése során egyfelől a visszatérő donorok vérét használják fel, másfelől pedig a levett plazmákat egy meghatározott időtartamra elkülönítik. A speciális intézkedések -mint például a minőségi plazma-program az USA-ban, vagy a donorok kiválogatására vonatkozó EU direktíva- is hozzájárultak a biztonság növeléséhez. A donorok tesztelésénél a Genomic Amplification Techniques (genom sokszorozó technikán alapuló), ún. GAT-teszt került bevezetésre, melynek növekvő elterjedése várható az elkövetkezendő években. Jelenleg már a plazma-készletek GAT-tesztje rendelkezésre áll, és az egyéni véradók ezzel a módszerrel való szűrési lehetősége is, mellyel jelentősen növelhető az egyéni donorkészítmények biztonsága, a közeljövőben várható. A GAT-teszt előnye a HCV-nél és a HIV-nél fennálló ún. ablakperiódussal járó veszélyek csökkentésében jelentkezik. GAT-teszt hatása az ablakperiódusra
Becslések szerint a HCV-re és a HIV-re alkalmazott GAT-teszttel a hepatitis C fertőzés kockázata több mint 90%-kal, míg a HIV-fertőzés kockázata több mint 80%-kal csökkenthető. Ráadásul új vírus-inaktiválási módszerek, mint pl. a nanofiltráció is kifejlesztésre kerültek. Míg a plazmakoncentrátumok biztonságába vetett bizalom általában növekszik, számos egyéb kérdés még nyitott maradt. Ilyen például a burok-nélküli vírusok átvitelének problémája, a CJD, vagy még inkább a nvCJD megjelenése, mely például az angol plazmák forgalomból való kivonását eredményezte 1998-ban. A krioprecipitátumok használatával sajnos a fertőzés veszélye bizonyos mértékig fennáll. Sok országban a krioprecipitátumok a haemophilia standard kezelésének eszközei. Ezen országok közül néhányban a véradókat nem szűrik HIV-re vagy HCV-re, így a fertőzés komoly veszélye áll fenn. Sőt még azokban az országokban is, ahol a krioprecipitátumokat a szűrt donorok véréből állítják elő, a fertőzés veszélye az ablak-periódussal rendelkező donorok előfordulási gyakoriságával párhuzamosan változik. Egy WFH-projekt részeként végzett tanulmány azt mutatta, hogy az Egyesült Államokban a krioprecipitátumok alkalmazásából eredő HIV-fertőzés veszélye 1 a 360 000-hez. Venezuelában, az ablak-periódussal rendelkező donorok nagyobb előfordulási gyakorisága miatt ennek kockázata már 1 a 12 000-hez. Így, míg az USA-ban 3%, addig Venezuelában 40% annak a valószínűsége, hogy egy súlyos haemophiliában szenvedő beteg a krioprecipitátumok használata miatt HIV-fertőzést kap az élete során. Mindkét országban a donorokat HIV-antitestre szűrik. Így egyértelmű, hogy a vírus-inaktivált készítmények alkalmazására való áttérés nagyon előnyös lenne azokban az országokban, ahol még a krioprecipitátum a fő kezelési lehetőség. 2. Ár A világon élő összes haemophiliás 75%-a semmilyen kezelésben nem részesül. A világ összlakossága körülbelül 5,5 milliárd. Ha a súlyos haemophilia elterjedtsége 1 a 16 000-hez, akkor a világon hozzávetőlegesen 340 000 vérzékeny beteg él. A WFH becslése szerint 85 000 fő részesül kezelésben, és 255 000 beteg nem kap faktorkoncentrátumot. Ha a kezelésre 30 000 egységet tételezünk fel évente (a terápia minimális követelménye), akkor a rekombináns és a plazma-eredetű készítmények európai átlagárát figyelembe véve a rekombináns készítményekkel való kezelés ára 26 000 USD/év/fő; a plazma-eredetű gyógyszerekkel való kezelés költsége pedig 20 000 USD/év/fő. Még ha a plazma-eredetű készítmények relatív alacsony áron (0,3 USD/egység) állnának rendelkezésre, a költségek akkor is elérnék a 9000 USD-t/év/fő, mely még mindig irreális volna azokban az országokban, ahol az egy főre jutó egészségügyi kiadás nagyon alacsony (például Indiában, ahol ez az összeg kb. 10 USD/év/fő). A GDP (nemzeti össztermék) százalékát tekintve a fejlődő országok egészségügyi kiadásai gyakran hasonlóak a fejlett országokéhoz, de a fejlődő országokban abszolút értelemben rendelkezésre álló összeg jóval alacsonyabb. Írországban a GDP 7,9%-át fordítják az egészségügyre. Az ír haemophiliások rekombináns készítményeket kapnak, és minden vérzékeny gyermek profilaktikus kezelésben részesül. Nicaraguában a GDP 7,9%-át szintén az egészségügyi kiadások teszik ki, de a haemophiliások sem rekombináns, sem plazma-eredetű koncentrátumokat nem kapnak, mivel az egészségügyi kiadások egy főre jutó teljes összege jóval kisebb, mint Írországban. A fejlődő országokban nagyon nehéz elképzelni azt, hogy kormányzati elkötelezettség nélkül hogyan válhatna lehetővé a vérzékenyek modern kezelése. A jelenleg kezelésben nem részesülő betegek minimális kezelésének költségei globális szinten elérik a 2,3 milliárd USD-t évente (ez körülbelül azonos két lopakodó bombázó előállítási költségével). Azokban az országokban, ahol az egy főre jutó egészségügyi kiadás alacsony, a plazma-eredetű készítmények árai is túl drágák, a rekombináns gyógyszerek pedig megfizethetetlenek. Azokban az országokban, ahol az egy főre jutó egészségügyi kiadás elfogadható összeget ér el, azonban az egy főre jutó faktorkoncentrátumok aránya mégis alacsony, ott lehetséges volna a plazma-eredetű készítmények használatát racionális szintre emelni minden haemophiliás esetében, azon-ban még ott sem válna az ára miatt elérhetővé a rekombináns készítmények bevezetése. Így azokban az országokban, ahol nincs mód modern haemophiliás gyógykezelésre, az alábbi választási lehetőségek maradnak: § semmiféle kezelést nem nyújtanak; § támogatják a transzfúziós szolgálatot az alapvető készítmények előállításában; § lehetőség szerinti legjobb áron faktorkoncentrátumot vásárolnak; § a transzfúziós szolgálat feljavításával hazai plazmából faktorkoncentrátumok külföldön történő előállítására szerződést kötnek. Azokban az országokban, ahol a kezelés nem áll elégséges szinten, a legreálisabb lehetőség a források növelésével az egy főre jutó faktorfelhasználást legalább az otthoni kezeléshez szükséges reális szintre emelni. Ebben az esetben az egy egység ára a döntő tényező. Még az Európai Unión belül is elképesztően eltérő az egy főre jutó faktorfelhasználás: míg Görögországban 0,5 egység/fő, addig Svédországban 5,7 egység/fő. 1996-ban 4,8 milliárd USD-t költöttek faktorkoncentrátumokra világszerte: § 31%-ot az Egyesült Államokban; § 37%-ot Európában; § 27%-ot Ázsiában (főleg Japánban és Koreában); § 5%-ot a világ többi részén. Azokban az országokban, ahol egyáltalán nincs, vagy csak nem megfelelő szintű kezelés van (főként a �világ többi részén� kategóriában), teljesen irreális első lépésként a rekombináns készítmények használatáról beszélni. Sokkal reálisabb cél a rendelkezésre álló készítmények fokozatos javítása, és az egy főre jutó dózis növelése. Így a rekombináns készítmények fő piacát az a 85 000 haemophiliás fogja jelenteni a jövőben is, akik már most is ilyen kezelésben részesülnek. A megfelelő kezelést nyújtó országok a plazma-eredetű készítmények használatát fogják folytatni, de a plazma-eredetű gyógyszerek fő piacát a jövőben az a 255 000 haemophiliás jelentheti, aki jelenleg semmilyen kezelésben nem részesül. 3. Faktorellátás és -igény Irreális a plazma-eredetű vagy a rekombináns készítmények iránt megmutatkozó kizárólagos igényről beszélnünk ott, ahol az elmúlt két esztendőben mindkét készítmény ellátásában hiány mutatkozott. Egy 1997-ben elvégzett felmérés szerint 25 európai ország közül 10-ben tapasztaltak ellátási problémákat. Az Egyesült Államokban hasonló gondokkal küzdenek. 1997-98-ban az alábbi termékekből állt fenn hiány: § Recombinate, Bioclate (Baxter); Kogenate (Bayer) § FEIBA, Autoplex T (Baxter), Hyate C (Speywood) § Koate HP (Bayer), Alphante (Alpha) § Humate P (Centeon) § Monoclate P (Centeon) § Mononine (Centeon), Alphaine SD (Alpha) § Konyne 80 (Bayer) A beszerzési nehézségeknek számos oka van: a) Nem megfelelő előállítás. A rekombináns VIII. faktor előállítása egyértelműen nem volt elégséges. A plazmafrakcionálás szintén nem volt megfelelő. 1995-ben a 25 millió liter plazmából, melyből 4,5 milliárd egység VIII. faktort lehetett volna potenciálisan előállítani, végül csak kb. 2 milliárd egységet állítottak elő. b) Az igények növekedése c) A készletek időleges zárlata. Számos plazmakivonatot időlegesen zároltak ellenőrzések, jogszabályi rendelkezések és a gyártási eljárások megváltozása miatt. d) Forgalomból való kivonás. Az Egyesült Államokban készítményeket vontak ki a forgalomból, mikor egy donor CJ-kórban meghalt, vagy komoly veszély állt fenn ezen ok miatt. Ez mind a plazma-eredetű, mind a rekombináns koncentrátumok jelentős hányadának kivonásához vezetett az utóbbi két esztendőben. e) Nem hatékony plazmafrakcionálás. Több esetben az összegyűjtött plazmából csak az albumint és az immun-globulinokat vonták ki, a VIII. és IX. faktorokat nem. f) Az ellátás folyamatossága. Számos országban hiányzott a folyamatos faktorellátás. A rekombináns készítményekre való átállást követően több ország hagyta az összegyűjtött nemzeti készleteit elenyészni. Az összegyűjtött plazmákat, melyből VIII. és IX. faktort lehetett volna előállítani, nem dolgozták fel. Rengeteg potenciális készítmény ment veszendőbe akkor, amikor globális szinten hiány volt. Ez is indokolja azt, hogy a rekombináns készítményekre való átállás ellenére is teljes egészében érdemes fenntartani a nemzeti plazmagyűjtő rendszert. E kapacitás fenntartása biztosíthatja a VIII. és IX. faktorellátást esetleges hiány esetén. Ráadásul a VIII. és IX. faktorból fennálló többlet globális szinten is felhasználható. A haemophilia kezelésének javítása a világon Számos lépés megtétele szükséges ahhoz, hogy a vérzékenyek kezelése világszinten lehetségessé váljon. A rekombináns faktor-készítmények előállításának kapacitását növelni kell, és csökkenteni kell ezen készítmények egy egységre jutó árát is. A plazmafeldolgozás teljes kapacitásának változatlan fenntartása szükséges ahhoz, hogy a plazma-eredetű koncentrátumok továbbra is rendelkezésre álljanak. Azoknak az országoknak, melyek jelenleg is jó minőségű plazmákat gyűjtenek, megvan a lehetőségük, hogy a plazmákból kivont albumint, immunglobulint, VIII. és IX. faktort és az egyéb hatóanyagokat hasznosítsák. Ez a lehetőség azonban a kizárólag rekombináns készítményeket használó országok számára is nyitva áll. Az országok az általuk előállított azon plazma-eredetű VIII. és IX. faktor készítményeiket, melyekre nincs szükségük, egy nemzetközi megállapodás alapján a világpiacon értékesíthetnék. Számos országban, ahol egyáltalán nincs, vagy csak nem megfelelő szintű kezelés lehetséges, a plazma-eredetű készítményekkel való kezelés a koncentrátum egy egységére jutó árának csökkentésétől függ. A rekombináns készítményeket alkalmazó országokban ezt a folyamatot elősegíthetnék a plazmából kivont VIII. és IX. faktorra vonatkozó jogszabályi rendelkezések is. Ebben az esetben az albumin és az immunglobulin fedezhetné a plazma árát, s így a VIII. és IX. faktor ára alacsonyabb lehetne. A fejlődő országokban is több lehetőség áll fenn. Az egyik a hazai transzfúziós szolgálat feljavítása annak érdekében, hogy minél több jó minőségű plazmát, és plazma-eredetű készítményt lehessen előállítani. Ez a lehetőség az adott ország kormányának elkötelezettségén múlik. Ezen intézkedés ugyan nem vezetne a haemophiliás betegek kezelésének azonnali javulásához, és a plazma-eredetű készítményeknek a lehetséges legjobb áron való vásárlása is megfontolandó tényező marad. A haemophilia gondozás pótlólagos forrása lehet az egy főre jutó dózis emelése az otthoni kezeléshez szükséges adag eléréséig. Amennyiben a nemzeti transzfúziós szolgálat képes elfogadható minőségű plazmából többletet előállítani, úgy az ország számára a plazma szerződés útján történő külföldi feldolgoztatása is nyitva áll. A fejlett országokban folyó kezelés javításának vonatkozásában az első cél az egy főre jutó faktorkoncentrátum felemelése arra a szintre, mely legalább az otthoni kezelés követelményének eleget tesz. A következő cél a prophylaxis lehetővé tétele a gyermekek számára, s végül a rekombináns készítmények alkalmazásának növelése. A transzgenikus termékek és a génterápia által nyújtott sajátos lehetőségek a jövőben A koncentrátumok transzgenikus készítményei A jövő érdekes lehetősége a koncentrátumok transzgenikus technológiával történő előállítása. Ezek a készítmények még nem állnak rendelkezésre, s egyelőre nem tudni, mikor lesz olyan mennyiségben elérhető, mely számottevő mértékben képes a haemophiliában szenvedő emberek helyzetének javítására a világon. Elméletben ezeknek a készítményeknek számos előnye van. Mindenekelőtt teljesen mentesek a humán vírusoktól, és megtisztításuk is nagyon egyszerű, valamint nem drágák. Elvileg nagy mennyiségben volnának előállíthatóak, köszönhetően annak, hogy a transzgenikus állatok tejében nagy mennyiségben található transzgenikus protein koncentrátum, s így nagy mennyiségű faktorkoncentrátum előállítása lehetséges nagyon alacsony áron, bár jelenleg ezek a felvetések teljesen teoretikus szinten állnak. További előny, hogy a transzgenikus készítmények korlátlan mennyiségű olcsó faktorkoncentrátum ellátást tennének lehetővé. Az 1990-es évek elején nagy volt a várakozás, hogy a rekombináns technológia majd képes lesz olcsó és korlátlan mennyiségű faktorkoncentrátum biztosítására, azonban az élet mindkét feltevésre rácáfolt. A transzgenikus készítmények másik lehetséges hátránya az állati eredetű vírusok átvitelével kapcsolatos. A génterápia A génterápia marad az a lehetőség, mely a haemophilia részleges vagy teljes meggyógyításával kecsegtet. Bár számos technikai akadályt kell még legyőzni, bátorító látni, hogy mind a VIII., mind a IX. faktor génterápiájával kapcsolatos klinikai vizsgálatok már elkezdődtek. A vérzékenyek közösségnek a génterápiára vonatkozó kérdései a következők: § Mikor válik lehetővé? § Mennyibe fog kerülni? § Elterjed-e az egész világon? Jelenleg egyik kérdésre sincs válasz. Már most látható, hogy a génterápia széles körben való elterjedése még több évig nem várható. Nem szabad elfelejteni, hogy bár a faktorkoncentrátumok immár 25 éve rendelkezésre állnak, mégis a haemophiliások csak mintegy 25%-a jut hozzá jelenleg. Nincs garancia arra, hogy a génterápia, miután elérhetővé válik, előrelátható időn belül mindenki számára hozzáférhetővé lesz a világon. A haemophilia gondozás 2000-től 2010-ig Végül szeretném a haemophilia gondozásának az elkövetkezendő évtizedek irányaira vonatkozó néhány gondolatomat közzétenni. Remélem, hogy a fejlett országokban nőni fog a bizalom, és még inkább elterjednek a rekombináns készítmények. Ez a folyamat feltehetően felerősödik a második generációs rekombináns VIII. faktorkoncentrátum kifejlesztésével is, mely már nem humán albuminnal stabilizált, és a ma már rendelkezésre álló rekombináns IX. faktorral, mely szintén nem humán albuminnal készült. Remélem, még látni fogjuk a génterápia bevezetését is. A fejlett országokban fennáll a haemophilia gondozásra fordított költségek csökkentésének veszélye, mivel számos országban a kormányok redukálni szeretnék az egészségügyi kiadásokat. A GDP százalékában megjelenő egészségügyi kiadások az utóbbi években több országban folyamatosan nőttek. Amennyiben az egy haemophiliás kezelésére fordítandó költségek tovább nőnek, úgy a kormányok esetleg korlátozzák a haemophilia gyógyítására rendelkezésre álló pénzeszközöket. A fejlődő országokban, melyek többségénél nincs modern haemophilia ellátás, a korszerű haemophilia kezelést az olcsóbb plazma-eredetű készítmények bevezetésével lehet megvalósítani. Remélem, több országban is látni fogjuk a plazma-eredetű készítmények alkalmazásával az egy főre jutó faktorellátás növekedését. Ezt a folyamatot segítheti a plazmagyűjtési lehetőségek változatlan fenntartása azokban az országokban, melyek már a rekombináns készítmények használatára tértek át. Amennyiben a transzgenikus készítmények is bevezetésre kerülnének, úgy nagy mennyiségű gyógyszer válna hozzáférhetővé olcsó áron, mely számos fejlődő országban forradalmasíthatná a haemophilia ellátást. A jobb ellátás elérése érdekében globálisan kell szemlélnünk a folyamatokat. A gyógyszeriparnak, a kormányoknak, a jogalkotóknak és a haemophilia közösségnek globálisan és hosszú távon kell gondolkodnia. Jómagam mindig erősen ösztönzöm a nemzeti haemophilia egyesületeket, hogy működjenek közre a globális szintű haemophilia gondozás gondolatának erősítésében, és ne szűkítsék le ténykedésüket kizárólag a saját országukra vagy régiójukra. Maximálisan ki kell használni a rendelkezésre álló plazma-forrásokat. Kívánatos volna, ha minden ország rendelkezne a haemophilia gondozás fejlesztésére vonatkozó nemzeti tervvel, mely pontosan és gyakorlati szempontok szerint írná le a haemophilia gondozás fejlesztése érdekében teendő szükséges lépéseket a kezelés jelenlegi szintjéről kiindulva a gondozás megvalósítandó, realitásokat figyelembe vevő szintjéig. A haemophilia gondozás fenntartásánál és fejlesztésénél a kormányzati elkötelezettséget is figyelembe kell venni. Ezt pedig csak a haemophilia szervezetek és az orvosok együttműködő szövetsége segítheti elő.
A faktorkoncentrátumok biztonságának és tisztaságának fejlődése az USA-ban Prof. Carol K. Kasper a Haemophilia Világszövetség orvos alelnöke volt 1994 és 2000 között, haematológus (Hemophilia Center, Los Angeles) Forrás: The Hemophilia Bulletin 2002; Megjelent: Hemofília, 2002. június, Fordították: Dr. Varga Gábor és Dr. Kalász László A vérzékenység kezelésére szolgáló faktorkoncentrátumok gyors fejlődésen mentek keresztül az utóbbi két évtizedben, mellyel több célkitűzést is sikerült megvalósítani. Az első cél a biztonság, a vírusátvitel kizárása, mely 1) a donorkiválasztás javításával, 2) a plazmatesztelés fejlesztésével, 3) a vírus-inaktivációs lépések bevezetésével és tökéletesítésével; 4) a kívánt véralvadási faktornak a plazma egyéb komponenseitől (ideértve a fertőző vírusokat is) történő különválasztásának javításával (fokozottabb tisztítással), 5) rekombináns hörcsög sejtkultúra alkalmazásával néhány humán faktorkoncentrátum előállításával, 6) és a szigorú szabályozás érvényesítésével valósult meg. A második cél a korábbi prothrombin komplexnél kevésbé thrombogenikus IX. faktor előállítása, mely a IX. faktorkoncentrátumok fokozott tisztításával (tehát az egyéb véralvadási faktorok kivonásával) valósult meg. A harmadik cél a haemosztázis elősegítése VIII., vagy IX. faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenléte esetén, melynek elérése érdekében két módszert dolgoztak ki. Egyfelől sertés eredetű VIII. faktorkoncentrátum (Hyate-C) kifejlesztése, mely normálisan bekapcsolódik az emberi véralvadás folyamatába, de kevésbé kötődik az emberi inhibitorokhoz, mint az emberi eredetű VIII faktor. A fejlődés másik iránya az aktivált véralvadási faktorokat tartalmazó ún. bypassing anyagok kifejlesztése volt, melyek a VIII. vagy IX. faktorok kikerülésével képesek elindítani vagy stimulálni a véralvadást e faktorok hiányában is. Ilyenek az aktivált prothrombin komplex koncentrátumok (FEIBA VH és Autoplex T) és a rekombináns aktivált VII. faktorkoncentrátum (NovoSeven). A készítmények biztonságának fejlődése A donorok kiválasztása Plazma a vérbankokon keresztül önkéntes, térítésmentes véradóktól származó teljes vérből történő kivonással nyerhető. Sok önkéntes véradó életében csak egyszer, vagy legalábbis ritkán ad vért. A lehetséges fertőzési kockázatokra való rákérdezés technikája (pl. homoszexuális kapcsolat, kábítószer-fogyasztás) sokat javult. Mivel sok önkéntes véradó a munkatársaival vagy barátaival megy vért adni, akiknek nem akarják felfedni a véradásra való alkalmatlanságukat, ezért a véradás után e személyeknek lehetőségük van arra, hogy értesítsék a vérbankot, hogy a tőlük levett vér mégse kerüljön felhasználásra. Plazmát plazmaferezis útján is gyűjtik az USA-ban, melyet fizetett, visszatérő donoroktól vesznek le. Az utóbbi évtizedben a plazmaferezis lehetősége a vér útján átvihető fertőzések szempontjából fokozott kockázatot jelentő nagyvárosi térségből áttevődött a kisebb kockázatú kisvárosokba. Az amerikai rendelkezésekkel összhangban tájékoztatják a donorokat, hogy ismételt véradásra heti két alkalommal van lehetőségük, s így a donorok előzetes vizsgálata költséghatékony módon oldható meg. A plazmaferezisre jelentkező véradóknak egészségeseknek, a fertőzések szempontjából alacsony kockázatúaknak és szeronegatívnak kell lenniük. A levett plazma első egységét lefagyasztják, és tárolják mindaddig, míg (1) a HIV- és HCV-fertőzés ún. ablak-periódusa letelik, (2) és a donor visszatér és szerológiailag ismét negatívnak bizonyul. Az ily módon történő plazmagyűjtés volumene sokkal nagyobb az USA-ban, mint más országban. A plazmát vagy Amerikában frakcionálják, vagy Európába exportálják, és ott végzik a frakcionálást. Az amerikai plazma iránti igény a vérkészítmények útján esetleg átvihető, de az USA-ban még meg nem jelenő variáns Creutzfeldt-Jakob kór miatti félelem következtében megnőtt Európában. A CJ-kór átvitelének lehetősége azonban még egyáltalán nem bizonyított. A tudósok szerint, még ha a véradás idején az adott donornál prionemia áll is fenn (mely valószínűtlen, mivel a módosult prionoknak a vérben való megjelenésével már tünetek is tapasztalhatók), nehezen feltételezhető, hogy egy fertőzni képes dózis a koncentrátumon keresztül átvihető lenne, mivel az a nagy plazma-poolban (több plazma keverékében) szétoszlik. Az emberi plazmából Európában amerikai exportra előállított koncentrátumok amerikai eredetű plazmákból készülnek, melynek aránya jelentősen csökkenni fog az amerikai plazmagyűjtés felügyeletét ellátó FDA által bevezetett korlátozó intézkedések miatt. A plazmák szűrése A syphilis vértesztet a �40-es években vezették be. A krónikus vírushordozó státuszt jelző első hepatitis B felületi antigén teszt 1972-ben vált elérhetővé. Az AIDS diagnosztizálásakor még semmilyen teszt nem létezett a kimutatására. A donorokat 1983 elején kezdték megkérdezni az esetleges rizikó faktorok fennállásáról, de az antitestet kimutató tesztet csak 1985 tavaszán vezették be. Jelenleg a vért HIV-1 és HIV-2 antitestre, valamint az antitestnél korábban megjelenő virális p-24 antigénre is tesztelik. Az emelkedett ALT (GPT) enzim szintnek, mint a non-A, non-B hepatitis kísérőjelének szűrése 1987-ben kezdődött. A plazmaferezis útján levett plazma HCV-antitest szűrését 1992-ben, a teljes vér ellenőrzésénél később vezették be, mivel néhány FDA tisztviselő úgy vélte, hogy az antitestnek védelmi funkciója lehet. A fentieken túl az Amerikai Vöröskereszt szűri a HTLV-1 és 2-t, és a hepatitis B core antitestet is (ez utóbbi korábban lezajlott hepatitis-B fertőzést mutat, és melyet nagy rizikófaktorú életmód markernek is neveznek). Ezidáig még nem sikerült olyan tesztet kifejleszteni, mellyel a variáns Creutzfeldt-Jakob kór a vérből kimutató lenne. A vírusok közvetlen kimutatása a ma már rutinszerű PCR-technikák megjelenésével vált lehetővé. Az egyes donorokat még nem vizsgálják e módszerrel. A donoroktól levett vérmintákat 96-512 fős egyesített mintában, ún. minipoolban vegyítik. A poolokat egyes vírusokra tesztelik (legalább HIV-re és HCV-re), és a gyártótól függően HBV-re, parvovírus B19-re és HAV-ra is. Amennyiben a teszt pozitív, a levett vérmintákat egyenként is tesztelik, hogy megkeressék a fertőzésért felelős donort, majd a tőle levett plazmát megsemmisítik, és a donort a további véradásból kizárják. A technológia folyamatosan fejlődik, és a tendencia az ellenőrzött poolok nagyságának csökkentése, és a különböző vírustesztek számának növelése felé tart. A gyártási folyamat a plazma összegyűjtésétől, a többlépcsős szerológiai vizsgálatokon, a plazma közvetlen vírustesztjein és a frakcionáláson át a vírus-inaktiválásig tart. Az egyes sorozatok ellenőrzésének különféle jellemzőit a gyártók határozzák meg és az FDA hagyja jóvá, ezért minden készítménysorozat forgalomba hozatala több hónapot vesz igénybe. Rendszerint egy év is eltelik egy új donorelőírás vagy plazmateszt bevezetése és az új kritériumok szerint kizárólag plazmából előállított faktorkoncentrátum sorozat forgalomba hozatalának időpontja között. A koncentrátumok az eladástól számított 24-30 hónap lejárati idővel kerülnek forgalomba. Így a plazmagyűjtésre vonatkozó megváltoztatott feltételek alkalmazása és a régebbi plazmából előállított kevésbé korszerű koncentrátumok közti időtartam három, vagy még több év is lehet. A vírus-inaktivációs eljárások fejlődése A �70-es évek végén megjelenő új technológia tette lehetővé a plazma-készítményeket megfertőző vér útján terjedő hepatitis vírusok kimutatását, és a vírus-inaktiválási módszerek kiértékelését. Két fő vírus-inaktivációs technika született: először a hőkezelési eljárás, majd a hőkezelés és a solvens/detergens kezelés kombinációja. A VIII. faktorkoncentrátumok 10 órán keresztül 60 oC-on végzett hőkezelési eljárását (�pasztörizálását�) Németországban vezették be a �70-es évek vége felé a ma Aventis Behring néven ismert gyártó elődjénél, a Behring cégnél. Kezdetleges módszerekkel csak kis mennyiségű hőkezelt koncentrátumot tudtak előállítani, mivel kevés volt a kezdeti plazmából felhasználható VIII. faktor mennyisége. A véralvadási faktorokat proteinnel vagy cukorral kellett stabilizálni, hogy a VIII. faktor molekula képes legyen ellenállni a hőkezelési eljárásnak. Az Egyesült Államokban 1983-ban engedélyezték a liophylizálást és a betöltést (palackozást) követően alkalmazott ún. száraz hőkezelési eljárást, melyet már 72 órán keresztül 60 oC-on végeztek. 1984-ben más VIII. faktorkoncentrátumoknál és prothrombin-komplex készítményeknél (IX. faktor komplex) bevezették a 60-68 oC-on 24-144 órán át tartó száraz hőkezelést. A kezdeti száraz-hőkezelési módszerek csalódást okoztak, mivel néhány beteg még mindig megfertőződött hepatitisszel. Mikor 1984 végén azonosították a HIV-et, bebizonyosodott, hogy a HIV jóval érzékenyebb a hőre, mint a hepatitis-B, és a non-A, non-B hepatitis vírusok. (A hepatitis-C vírust abban az időben még nem azonosították.) Annak ellenére, hogy a HIV érzékeny a hőkezelésre, 1987 végén néhány esetben alacsony hőmérsékleten rövid ideig hőkezelt koncentrátumokkal mégis történt HIV-átvitel. A prothrombin komplex koncentrátumok ritkábban vittek át HIV-et, mint az azonos módon hőkezelt VIII. faktorok, feltehetően az egészen más frakcionálási eljárások hatásának köszönhetően. A hepatitis vírusokat hatékonyan elpusztító nagy hőmérsékleten (80-100 oC-on) végzett száraz hőkezelési eljárás kidolgozásában az Egyesült Királyság játszott úttörő szerepet. A nedves hőkezelés jobban elpusztítja a vírusokat, mint az azonos hőmérsékleten ugyanannyi ideig végzett száraz hőkezelés. A korábbi bécsi Immuno cégnél (most Baxter-Hyland-Immuno) a liofilizált koncentrátumot növelt gőznyomással kezelték. A gőz- és a hőkezelés (pasztörizáció) együttesen hatékonynak bizonyultak a HIV és a hepatitis vírusok eliminálására. Azonban e módszerek egyike sem pusztítja el megbízhatóan a parvovírus B19-et. Mikor a hőkezelt VIII. faktorkoncentrátumokat bevezették, az orvosok attól féltek, hogy a hővel denaturált VIII. faktor megnövelheti az inhibitor-képződést. Kezdetben a hőkezelt faktorkoncentrátumok bevezetésével egyidejűleg nem nőtt az inhibitorok előfordulási gyakorisága. 1990-ben azonban két koncentrátumot is kifejlesztettek Európában, melyek a VIII. faktort korábban jól toleráló néhány betegnél inhibitort idéztek elő. Az egyik ilyen pasztörizált koncentrátumot speciális frakcionálási módszerrel Hollandiában gyártották. A másikat Ausztriában az Octapharma cég készítette solvens/detergens eljárással és pasztörizálással. Mindkét gyógyszert gyorsan kivonták a forgalomból. A solvens/detergens (SD) eljárással történő plazma-frakcionálás a lipidburokkal rendelkező vírusok (HBV, HCV, HIV) ellen hatékony. A solvens trinbutyl-foszfátot vagy polysorbat 80, vagy Triton X100-zal ötvözik. Miután az első SD-eljárást engedélyezték 1985-ben, a módszer gyorsan népszerűvé vált, mivel hatékonyan pusztította el a vírusokat, és a VIII. faktorra gyakorolt káros hatása elhanyagolható volt. Az SD-kezelés nem alkalmas a buroknélküli vírusok, pl. a hepatitis-A és a parvovírus B19 elpusztítására. A koncentrátumot kapó európai betegek közt megjelenő hepatitis-A járványok vezetettek az SD-eljárással és hőkezeléssel vírusinaktivált VIII. faktorkoncentrátumok, valamint az SD-vel vírusinaktivált és nanofiltrációval finom részecskéktől megszűrt IX. faktorkoncentrátumok kifejlesztéséhez. A Mononine elnevezésű ultratiszta IX. faktorkészítmény esetében új vírus-inaktivációs módszert (nátrium tiocianátokat és ultrafiltrációt) alkalmaznak. Az USA-ban a Betegség-ellenőrző Központ (CDC) végzi a koncentrátumok vírusmentességének ellenőrzését. Amerikai faktorkoncentrátummal 1987-ben történt az utolsó HIV-átvitel, és ez az eset is annak volt tulajdonítható, hogy lejártát követően egy olyan szárazon hőkezelt koncentrátumot használtak fel, melyet HIV-antitestre nem tesztelt plazmából állítottak elő. Nem ismeretes, hogy HIV-antitestre megszűrt plazmából készült és vírusinaktivált faktorkoncentrátum fertőzést vitt volna át. A hepatitis-B és -C átvitelt is nyomon követik már, bár ilyen fertőzésátvitel nem történt az USA-ban. A készítmények tisztaságának növelése A specifikus aktivitás a készítményt tisztasági fokát jelöli, vagyis azt, hogy a teljes fehérje milligrammonként milyen mennyiségű elérni kívánt véralvadási faktort tartalmaz. Az 1970-es években a koncentrátumok specifikus aktivitása általában még csak 1-2 NE/mg volt. A �80-as években a gél chromatográfia, az ioncserélő chromatográfia és az affinitás chromatográfia bevezetésével több VIII. faktorkoncentrátum specifikus aktivitását 50-100 NE/mg-ra sikerült emelni (ha a stabilizátorként hozzáadott albumint kivontuk az összes albuminból). A monoklonális antitesteket felhasználó immunoaffinitás chromatográfiával készített gyógyszereknél (Monoclate P, Hemofil M, Monarc M) a VIII. faktor specifikus aktivitás 3000 NE/mg fölé vihető, azonban e készítmények esetében a von Willebrand faktor feláldozásra kerül. Ezen ultratiszta faktorokat VIII. faktort albumin hozzáadásával stabilizálják. Keresztkötődésű agarózhoz kötött heparinnal végzett affinitás chromatográfiával előállított készítménnyel (Alphanate) elméletben 1000 NE/mg-nál magasabb VIII. faktor specifikus aktivitás lenne megvalósítható, ha a fenntartott vW-faktort és a hozzáadott albumint nem vennénk figyelembe. Nincs hivatalos definíció a készítmények alacsony-, közepes-, vagy nagy tisztaságának meghatározására. A véralvadással kapcsolatos nomenklatúráért felelős Thrombózis és Haemosztázis Nemzetközi Társaság (ISTH) óvatosan hivatkozik az ilyen meghatározásokra, mivel nincs egyetértés a tekintetben, hogy a VIII. faktor koncentrátumok specifikus aktivitása a jelenlévő vW-faktor, illetve a hozzáadott albumin beszámítása nélkül meghatározható-e. Leegyszerűsítve azt lehet mondani, hogy alacsony tisztaságúak a 10-nél kisebb specifikus aktivitású VIII. faktorkoncentrátumok, mint például a cryoprecipitátum, vagy a �70-es években használt készítmények. Közepes tisztaságúak azok a VIII. faktor koncentrátumok, melyek specifikus aktivitása ennél magasabb, de kisebb, vagy egyenlő, mint 50. Nagy tisztaságúak az 50 és 200 közötti specifikus aktivitású koncentrátumok, ha a hozzáadott albumint nem vesszük figyelembe. Vita tárgya, hogy hol húzódik a közepes és nagy tisztaságú készítmények közti pontos határvonal. Ultratiszta készítményeknek azokat nevezzük, melyek 1000, vagy még nagyobb specifikus aktivitásúak a hozzáadott albumin figyelembe vétele nélkül. A �70-es években kis specifikus aktivitású prothrombin komplex koncentrátumokat alkalmaztak, melyek prothrombint, valamint VII., IX. és X. faktort tartalmaztak, és ezek jelentették a haemophilia-B kezelésének fő eszközeit. Többszörös chromatográfiával (Alphanine) vagy immunoaffinitás chromatográfiával a �90-es években már 200 körüli specifikus aktivitású IX. faktorkoncentrátumokat sikerült előállítani. A tisztább készítmények előnyei: 1) A tisztítási eljárás bizonyos lépéseivel a kívánt véralvadási faktor elválasztható a fertőző vírusoktól, és némely fázisnak vírusölő hatása is lehet. 2) A tisztítás eltávolítja a plazmaenzimeket, és jobban stabilizálja a koncentrátumot mind az üvegben való tároláskor mind pedig a feloldást követően. 3) A kis- és közepes tisztaságú készítményeket használó HIV-fertőzött betegek esetében a �80-as évek vége felé fontos szempontként merült fel, hogy a tisztítás eltávolítja a lymphocyták és monocyták működésére károsan ható plazmakomponenseket. Néhány vizsgálat szerint a CD4-szám jobban fenntartható a nagy- vagy ultratiszta készítményeket használó betegeknél, szemben a közepes tisztaságú készítményekkel. Más vizsgálatok szerint viszont nem volt különbség tapasztalható. 4) A tisztított IX. faktor infúziója nem növeli meg a véralvadási aktivációs termékek szintjét a plazmában, úgy, mint az a prothrombin komplex beadása esetében tapasztalható volt. A tisztább IX. faktor alkalmazása csökkenti a thrombózis veszélyét a sebészeti beavatkozásokhoz hasonló, fokozott kockázatú helyzetekben. A rekombináns koncentrátumokAz elmúlt évtizedben transzgenikus hörcsög sejtkultúrákból humán VIII. és IX. faktorkoncentrátumokat állítottak elő. Rekombináns DNS-technológiával emberi gént oltanak be állati sejtekbe. A sejtek replikálódnak a táptalajban és véralvadási faktort termelnek,. A VIII. és IX. faktort chromatográfiával vonják ki a táptalajból. Az első generációs rekombináns VIII. faktort (Kogenate, Recombinate) humán albumin hozzáadásával stabilizálták. A második generációs készítményhez (Kogenate FS) azonban már szacharózt adnak. Az albumin hozzáadása nélkül stabilizált legújabb Recombinate jelenleg kipróbálás alatt áll. A VIII. faktor gént a nyilvánvalóan inaktív B-domain törlésével rövidítik le, s az így létrehozott kisebb VIII. faktor molekula hatékonyabban nyerhető ki a sejtkultúrából, mint a teljes hosszúságú VIII. faktor. Az ily módon előállított koncentrátumhoz (ReFacto) már nem adnak albumint. A rekombináns IX. faktor (Benefix), és a rekombináns aktivált VII. faktor (NovoSeven) előállításához szintén nem szükséges albumin. A rekombináns koncentrátumok lehetséges előnyei a plazma-derivált faktorokkal szemben: 1) A stabilizáló albumin kivételével nem kell emberi eredetű plazmát felhasználni, s így meg lehet szabadulni a nem kimutatott fertőző vírusok okozta félelemtől. Az újabb rekombináns készítményeket már albumin nélkül stabilizálják. Mivel a rekombináns sejtkultúrák szennyeződhetnek fertőző mikrobákkal, erre a gyártási folyamat során fokozottan ügyelni kell. 2) A rekombináns DNS-technológia a B-domain mentes VIII. faktorhoz hasonlóan lehetővé teszi speciális célra szolgáló molekulák előállítását, így hasonló egyéb tervezett molekulák is előállíthatók a jövőben. 3) Néhány rekombináns koncentrátum hátránya, hogy a készítmény címkéjén feltüntetett egység nem áll összhangban a betegekből �visszamérhető� in vivo mennyiséggel, a különböző hivatkozási standardoknak és a gyártók által a klinikai laboratóriumoktól eltérően alkalmazott mérési módszereknek köszönhetően. A készítmények ellenőrzése Az USA-ban az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) szabályozza és ellenőrzi a vérbankokat, a plazmaferezis és a frakcionálás folyamatát, valamint a rekombináns készítmények előállítását mindazon készítmények esetében, melyeket az Egyesült Államokban állítanak elő akár belföldi használatra akár exportra, illetve, melyeket máshol gyártanak, de az USA-ban értékesítenek. Ezen okból használnak amerikai plazmát más országokban lévő frakcionáló üzemek, ha az abból előállított koncentrátumot az USA piacán kívánják értékesíteni. Az Amerikai Vérforrás Szövetség (ABRA) közreműködésével a plazmagyártó ipar egyre jobb minőségű és biztonságosabb plazmát állít elő a számos, és a fentiekben már ismertetett kötelező standardot előíró Minőségi Plazma Program (QPP) előírásai révén. 2001 végére remélhetőleg az USA-ban frakcionált minden plazmagyártó megkapja a QPP-tanúsítványt. Az Egyesült Államokban szigorú szabályozási és ellenőrzési rendszer működik. Néhány más országban a piac a bizonytalan eredetű forrásokból származó koncentrátumok behozatala irányában is nyitott. Összefoglalás Ma már sok kiváló faktorkoncentrátum áll rendelkezésünkre az A- és B-haemophilia kezelésére. Nagyon ritka az olyan eset, melyben az egyik készítmény komoly preferenciát élvezne egy másikkal szemben. Ilyen helyzet áll fenn, ha a véralvadás elősegítése érdekében pl. aktivált VII. faktor koncentrátum alkalmazása indokolt a IX. faktor elleni inhibitorral rendelkező betegek esetében, illetve azoknál, akik a IX. faktort tartalmazó készítményekkel szemben allergiás reakciókat mutatnak. A prothrombin komplexszel szemben a tisztított IX. faktorkoncentrátum alkalmazása szintén indokolt az olyan B-haemophiliások esetében, akiknél a thrombózis fokozott veszélye áll fenn (pl. műtéti beavatkozásoknál). Szükségtelen mondani, hogy minden készítményt megfelelő módon kell használni: példának okáért a vW-faktort tartalmazó VIII. faktorkoncentrátumokat előnyben kell részesíteni a vW-betegeknél. (A rekombináns VIII. faktorok, illetve azon plazma-derivált készítmények, melyeket immunoaffinitás chromatográfiával tisztítanak nem a legmegfelelőbbek ebben az esetben, bár ezek is segíthetnek.) A vW-faktort nem tartalmazó VIII. faktorkoncentrátumok alkalmazandók azon ritka vW-betegeknél, akiknél inhibitor alakult ki vW-faktorral szemben. A modern szerológiai teszteket és vírus-inaktiválást megelőzően koncentrátumokat kapó betegek többségét megfertőző HIV és hepatitis vírusok nagy félelmeket keltettek a betegekben és az orvosokban. Sokan aggódnak az olyan kórokozók miatt, melyeket még nem ismertek fel (�a jövő vírusai�), vagy melyekről még nem bizonyosodott be, hogy vér útján átvihetőek-e (pl. Creutzfeldt-Jakob kór). Ők a koncentrátumot a relatív biztonság szempontjai alapján fogják kiválasztani, még akkor is, ha aggodalmuk nem bizonyítható. Vannak, akik úgy gondolják, hogy a nagyobb tisztaságú koncentrátumok biztonságosabbak, mint a kevésbé tisztítottak. Mások úgy vélik, hogy a rekombináns készítmények feltehetően biztonságosabbak a plazma-derivált készítményeknél. A kanadai és az angliai haemophilia központok igazgatóiból álló szakértői csoportok, illetve az amerikai Nemzeti Haemophilia Alapítvány Orvosi és Tudományos Tanácsadó Testülete (NHF MASAC) azt tanácsolják, plazma-eredetű készítmények helyett � amikor csak erre lehetőség van � rekombináns koncentrátumokat alkalmazzanak. A rekombináns faktorhiány időszaka alatt a hatóságok a rekombináns készítményeket az újonnan diagnosztizált, illetve az olyan betegek esetében részesítik előnyben, akik a múltban is csak ilyen készítményeket kaptak. Gyakran tesznek különbséget a humán plazmából származó albuminnal stabilizált ún. első generációs rekombináns készítmények és az albumint már nem tartalmazó legújabb második generációs rekombináns faktorkoncentrátumok között. Az orvosok és a betegek egy része úgy véli, hogy az amerikai piacon jelenleg forgalomban lévő minden koncentrátum nagyon biztonságos a kórokozó átvitel szempontjából, ezért a készítmény kiválasztását már más szempont (pl. az ár) is befolyásolhatja. A transzfúziós orvosszakértők szerint a kockázatról alkotott véleményt, vagy a kockázatnak akár bizonyíték nélküli feltételezését is komoly szempontként kell figyelembe venni a gyógyszerellátásban. Az USA-ban a legtöbb beteg olyan készítményt kaphat, amilyent ő maga, illetve az orvosai előnyben részesítenek.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
